Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Adaster

Produkt leczniczy Adaster, zawierający jako substancję czynną finasteryd w dawce 5 mg, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Poniżej przedstawiono kompleksowe dane dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego tego preparatu na podstawie przeprowadzonych badań konwencjonalnych.¹

Standardowe badania toksykologiczne

Standardowe badania przedkliniczne obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badania toksyczności po wielokrotnym podaniu, badania genotoksyczności oraz badania potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem finasterydu. Wyniki te sugerują korzystny profil bezpieczeństwa substancji czynnej zawartej w produkcie Adaster.²

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

W ramach badań toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na samcach szczurów zaobserwowano istotne zmiany w układzie rozrodczym, które obejmowały:³

• Zmniejszenie masy gruczołu krokowego – wpływ na prostatę wynikający z działania farmakologicznego finasterydu
• Zmniejszenie masy pęcherzyków nasiennych – efekt związany z działaniem antyandrogennnym
• Redukcja wydzielania z dodatkowych gruczołów płciowych – efekt hamowania 5α-reduktazy
• Obniżenie wskaźnika płodności – będące konsekwencją podstawowego działania farmakologicznego finasterydu

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne powyższych obserwacji u szczurów nie zostało jednoznacznie określone w kontekście stosowania leku u ludzi.⁴

Wpływ na rozwój płodów płci męskiej

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5α-reduktazy, podawanie finasterydu ciężarnym samicom szczurów prowadziło do feminizacji płodów płci męskiej. Efekt ten jest związany z mechanizmem działania leku, który hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu.⁵

Badania na naczelnych

W celu lepszego zrozumienia potencjalnego ryzyka dla ludzi przeprowadzono badania na ciężarnych małpach z gatunku rezus. Dożylne podawanie finasterydu w dawkach do 800 ng na dobę przez cały okres rozwoju zarodkowego i płodowego nie powodowało powstawania nieprawidłowości u płodów męskich. Warto zaznaczyć, że zastosowana dawka była około 60-120 razy większa niż szacowana ilość finasterydu w nasieniu mężczyzny przyjmującego 5 mg leku, na którą kobieta mogłaby być potencjalnie narażona.⁶

Toksyczność reprodukcyjna obserwowana w badaniach przedklinicznych wynika z zamierzonego działania farmakologicznego finasterydu, czyli inhibicji 5α-reduktazy. Ze względu na różnice gatunkowe w zakresie wrażliwości tego enzymu na inhibicję finasterydem, margines narażenia farmakologicznego jest około 4-krotny.⁷

Wpływ na narządy płciowe płodu

W celu potwierdzenia przydatności modelu opartego na małpach z gatunku rezus do oceny rozwoju płodowego człowieka, przeprowadzono dodatkowe badania z podawaniem doustnym finasterydu. Podawanie finasterydu doustnie w dawce 2 mg/kg masy ciała/dobę ciężarnym małpom prowadziło do wad zewnętrznych narządów płciowych u płodów męskich. Ekspozycja układowa (AUC) u małp mieściła się w zakresie ekspozycji lub była niższa niż u mężczyzn przyjmujących 5 mg finasterydu, ale jednocześnie około 1-2 miliony razy większa od szacowanego stężenia finasterydu w nasieniu.⁸

Istotne jest, że poza anomaliami narządów płciowych zewnętrznych, u płodów męskich nie stwierdzono innych wad rozwojowych. Natomiast u płodów żeńskich, niezależnie od zastosowanej dawki finasterydu, nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowości związanych z podawaniem tego leku.⁹