Charakterystyka profilu bezpieczeństwa leku Abiraterone Richter

Abirateronu octan to substancja czynna leku Abiraterone Richter, którego bezpieczeństwo zostało szczegółowo przeanalizowane w badaniach klinicznych fazy 3. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, które stwierdzono u ≥10% pacjentów, były: obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie, infekcje dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i/lub aminotransferazy asparaginianowej¹.

Do innych ważnych działań niepożądanych zaliczyć można: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych².

Działania mineralokortkosteroidowe

Ze względu na mechanizm działania, abirateronu octan może wywoływać nadciśnienie, hipokaliemię oraz zastój płynów. W badaniach fazy 3 częstość występowania tych działań niepożądanych była istotnie wyższa u pacjentów leczonych abirateronu octanem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo:³

• Hipokaliemia: 18% vs. 8%
• Nadciśnienie: 22% vs. 16%
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy): 23% vs. 17%

W przypadku oceny ciężkich działań niepożądanych (stopnia 3. i 4. wg CTCAE, wersja 4.0) zaobserwowano następujące różnice między grupą przyjmującą abirateron a grupą placebo:⁴

• Hipokaliemia stopnia 3. i 4.: 6% vs. 1%
• Nadciśnienie stopnia 3. i 4.: 7% vs. 5%
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy) stopnia 3. i 4.: 1% vs. 1%

Warto podkreślić, że reakcje mineralokortkosteroidowe można zwykle skutecznie leczyć. Jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych⁵.

Szczegółowy opis działań niepożądanych

Poniżej przedstawiona została tabela z zestawieniem działań niepożądanych, które zaobserwowano podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego Abiraterone Richter do obrotu. Działania niepożądane zostały uporządkowane zgodnie z częstością występowania i klasyfikacją układów i narządów.⁶

Ciężkie działania niepożądane

W badaniach klinicznych zaobserwowano następujące działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0):⁷

• Hipokaliemia – 5% pacjentów
• Zakażenia dróg moczowych – 2% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT – 4% pacjentów
• Nadciśnienie tętnicze – 6% pacjentów
• Złamania – 2% pacjentów
• Obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków – po 1% pacjentów

Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE oraz dusznica bolesna wystąpiły u <1% pacjentów<sup data-drug="Abiraterone Richter" data-section="Działania niepożądane" title="Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dusznica bolesna wystąpiły u 8. Działania niepożądane stopnia 4. wg CTCAE takie jak: infekcje dróg moczowych, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków oraz złamania wystąpiły u <1% pacjentów<sup data-drug="Abiraterone Richter" data-section="Działania niepożądane" title="Infekcje dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u 9.

Szczególne populacje pacjentów

W populacji pacjentów wrażliwych na hormony (badanie 3011) zaobserwowano większą częstość nadciśnienia (36,7%) w porównaniu do badań 301 i 302, gdzie wynosiła ona odpowiednio 11,8% i 20,2%¹⁰. Podobnie hipokaliemia wystąpiła u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony, w porównaniu do 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302¹¹.

Wyższa częstość i nasilenie działań niepożądanych obserwowano również w podgrupie pacjentów o wyjściowym statusie wydolności ECOG2 oraz u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat)¹².

Specyficzne działania niepożądane

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

Z trzech badań fazy 3 wykluczono pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą <50%<sup data-drug="Abiraterone Richter" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą 13.

Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach (zarówno w grupie czynnie leczonej, jak i w grupie placebo) otrzymywali jednocześnie supresję androgenową, głównie z zastosowaniem analogów LHRH, które mogą się wiązać z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych¹⁴.

Porównując częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach fazy 3 między grupą stosującą abirateronu octan a grupą placebo, zaobserwowano następujące różnice:¹⁵

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs. 2,0%
• Tachykardia: 1,9% vs. 1,0%
• Dusznica bolesna: 1,7% vs. 0,8%
• Niewydolność serca: 0,7% vs. 0,2%
• Arytmia: 0,7% vs. 0,5%

Hepatotoksyczność

U pacjentów stosujących abirateronu octan raportowano przypadki hepatotoksyczności, które objawiały się zwiększoną aktywnością AlAT, AspAT i podwyższeniem stężenia całkowitego bilirubiny¹⁶. W badaniach klinicznych fazy 3 hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (np. AlAT lub AspAT zwiększone o >5 × powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o >1,5 × GGN) stwierdzano u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, najczęściej w pierwszych 3 miesiącach terapii ^{5 × powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 × GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii.”>17}.

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3 lub 4 stwierdzono u 8,4% pacjentów leczonych abirateronu octanem. Dziesięciu pacjentów przerwało stosowanie abirateronu octanu z powodu hepatotoksyczności: dwóch z hepatotoksycznością stopnia 2, sześciu z hepatotoksycznością stopnia 3 i dwóch z hepatotoksycznością stopnia 4. W badaniu tym nie odnotowano żadnego zgonu związanego z hepatotoksycznością¹⁸.

Zaobserwowano, że pacjenci z wyjściowo podwyższonymi wartościami AlAT lub AspAT częściej doświadczali zwiększenia testów czynnościowych wątroby podczas terapii, niż pacjenci z początkowymi prawidłowymi wartościami¹⁹.

Gdy stwierdzano zwiększenie AlAT lub AspAT o >5 × GGN lub zwiększenie bilirubiny o >3 × GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane ^{5 × GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 × GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane.”>20}. W dwóch szczególnych przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby – u pacjentów z wyjściowo prawidłową czynnością wątroby zaobserwowano zwiększenie AlAT lub AspAT od 15 do 40 × GGN i zwiększenie bilirubiny od 2 do 6 × GGN. Po odstawieniu leku wartości te powróciły do normy, a u jednego z pacjentów udało się wznowić leczenie bez ponownego wzrostu parametrów wątrobowych²¹.

W badaniu 302 stwierdzono zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3 lub 4 u 35 (6,5%) pacjentów leczonych abirateronu octanem. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich pacjentów z wyjątkiem 3 (u 2 z nowymi przerzutami do wątroby, a u 1 ze zwiększeniem AspAT po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki leku)²².

W badaniach fazy 3 rezygnacje z leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby stwierdzono u 1,1% pacjentów leczonych abirateronu octanem i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano przypadków zgonów spowodowanych hepatotoksycznością²³.

W celu zmniejszenia ryzyka hepatotoksyczności, w badaniach klinicznych stosowano określone kryteria wykluczenia pacjentów. Z badania 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 × GGN, bilirubiny >1,5 × GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby ^{1,5 × GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania.”>24}. Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspaT ≥2,5 × GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i >5 × GGN w razie obecności przerzutów do wątroby ^{5 × GGN w razie obecności przerzutów do wątroby.”>25}. Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 × GGN²⁶.

W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, stosowano rygorystyczne zasady postępowania – przerywano leczenie, a wznowienie terapii było możliwe dopiero po powrocie wyników testów do wartości wyjściowych²⁷. Pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT o >20 × GGN nie leczono ponownie ^{20 × GGN nie leczono ponownie.”>28}. Należy zaznaczyć, że bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u takich pacjentów nie jest znane, a mechanizm hepatotoksyczności nie został w pełni poznany²⁹.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu produktu leczniczego Abiraterone Richter do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to stałe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego. Fachowy personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych³⁰.

Dane kontaktowe:
Aleje Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl³¹

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu³².