Szczepionka przeciwko pneumokokom
Patofizjologia i mechanizm
Szczepionki przeciwko Streptococcus pneumoniae dzielą się na polisacharydowe (PPSV) i skoniugowane (PCV), różniące się mechanizmem indukcji odporności. PPSV, takie jak Pneumovax 23, zawierają oczyszczone polisacharydy 23 serotypów i indukują odpowiedź immunologiczną niezależną od limfocytów T, głównie przeciwciała IgM o krótkotrwałym działaniu, co ogranicza ich skuteczność u dzieci poniżej 2 roku życia oraz osób starszych. PCV, z polisacharydami skoniugowanymi z białkiem nośnikowym (np. toksoidem błoniczym CRM197), wywołują odpowiedź zależną od limfocytów T, indukując przełączanie klas przeciwciał na IgG, dojrzewanie powinowactwa, komórki pamięci oraz odporność błonową, co zmniejsza kolonizację i przenoszenie pneumokoków. Najnowsze PCV (PCV15, PCV20) rozszerzają spektrum ochrony, pokrywając dodatkowe serotypy odpowiedzialne za 15-28% inwazyjnej choroby pneumokokowej u osób starszych i z chorobami współistniejącymi. Skuteczność szczepionek polisacharydowych u dorosłych wynosi 60-70%, a PCV wykazują silniejszą i dłuższą odpowiedź immunologiczną, skuteczną także u dzieci.
Mechanizm działania szczepionki przeciwko pneumokokom
Szczepionka przeciwko pneumokokom (Streptococcus pneumoniae) stanowi jedno z najważniejszych osiągnięć w profilaktyce potencjalnie śmiertelnych chorób wywołanych przez te bakterie. Szczepionki te opracowano w dwóch głównych formach: jako szczepionki polisacharydowe oraz jako szczepionki skoniugowane, a ich działanie opiera się na indukcji odporności przeciwko konkretnym serotypom pneumokoków.12
Patogeneza pneumokokowa i znaczenie kliniczne
Pneumokoki są powszechnie występującymi bakteriami kolonizującymi górne drogi oddechowe, szczególnie nosogardziel. W zależności od populacji, nosicielstwo asymptomatyczne może wynosić od 5% do 90% u zdrowych osób.1 Pneumokoki są odpowiedzialne za szereg chorób o różnym nasileniu, od mniej ciężkich, ale częstych infekcji dróg oddechowych takich jak zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok czy zapalenie oskrzeli, po poważne, zagrażające życiu choroby, w tym zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i bakteriemię.12
Głównym czynnikiem zjadliwości pneumokoków jest ich otoczka polisacharydowa, która pomaga bakteriom uniknąć odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Otoczka ta hamuje aktywację dopełniacza i zapobiega fagocytozie, co umożliwia bakteriom przetrwanie w organizmie.12 Kolonizacja dróg oddechowych przez pneumokoki stanowi pierwszy niezbędny krok do rozwoju inwazyjnej choroby pneumokokowej, a przenoszenie się bakterii między gospodarzami jest kluczowym elementem patogenezy.12
Mechanizm działania szczepionek polisacharydowych
Szczepionki polisacharydowe przeciwko pneumokokom (PPSV), takie jak Pneumovax 23, zawierają oczyszczone polisacharydy otoczkowe pochodzące z 23 różnych serotypów S. pneumoniae, które odpowiadają za co najmniej 85-90% przypadków inwazyjnej choroby pneumokokowej w Stanach Zjednoczonych.12 Ta formuła szczepionki była pierwszą opracowaną na bazie polisacharydów otoczkowych pneumokoków.
Szczepionka polisacharydowa indukuje odpowiedź immunologiczną głównie poprzez stymulację limfocytów B, które uwalniają przeciwciała IgM bez udziału limfocytów T.1 Po wstrzyknięciu oczyszczonych polisacharydów otoczkowych, organizm rozpoznaje je jako obce i produkuje przeciwciała, które w przyszłości mogą rozpoznać te same struktury u żywych pneumokoków.1 Przeciwciała te zwiększają opsonizację, fagocytozę i zabijanie pneumokoków przez leukocyty i inne komórki fagocytujące.1
Ten rodzaj szczepionki ma jednak istotne ograniczenia. Ze względu na mechanizm działania niezależny od limfocytów T, PPSV wywołuje głównie krótkotrwałą odpowiedź w postaci przeciwciał IgM o niskim powinowactwie, które znacząco zmniejszają się po sześciu miesiącach w przypadku większości serotypów i powracają do poziomu wyjściowego w ciągu 24 miesięcy.1 Co ważne, szczepionka ta nie jest skuteczna u dzieci poniżej 2 roku życia, prawdopodobnie z powodu niedojrzałości ich układu odpornościowego. Brak odpowiedzi jest również powszechny wśród osób starszych.1
Mechanizm działania szczepionek skoniugowanych
Szczepionki pneumokokowe skoniugowane (PCV) powstały w odpowiedzi na ograniczenia szczepionek polisacharydowych. W PCV polisacharydy otoczkowe są chemicznie połączone (skoniugowane) z białkiem nośnikowym, najczęściej nietoksycznym toksoidem błoniczym CRM197.12
Koniugacja polisacharydów z białkiem nośnikowym przekształca polisacharyd z antygenu niezależnego od limfocytów T w antygen zależny od limfocytów T.1 Ta zmiana ma fundamentalne znaczenie dla odpowiedzi immunologicznej, ponieważ prowadzi do:
- Aktywacji zarówno limfocytów B, jak i T1
- Przełączania klas przeciwciał z IgM na IgG12
- Dojrzewania powinowactwa przeciwciał1
- Wytwarzania komórek pamięci B i T1
- Indukcji odporności błonowej12
Synapsę immunologiczną tworzącą się między komórkami B i T ułatwia adaptacyjna odpowiedź immunologiczna poprzez różnicowanie się komórek B w komórki plazmatyczne produkujące przeciwciała IgG o wysokim powinowactwie oraz tworzenie komórek pamięci.1 Szczepionki skoniugowane stymulują silne adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne za pośrednictwem limfocytów T specyficznych dla węglowodanów, czyli Tcarbs.1
Istotną zaletą szczepionek skoniugowanych jest ich zdolność do wywoływania odporności błonowej, co skutkuje zmniejszeniem nosicielstwa pneumokoków w jamie nosowo-gardłowej, a tym samym ograniczeniem przenoszenia bakterii w populacji (odporność zbiorowiskowa).12 W przeciwieństwie do szczepionek polisacharydowych, PCV nie tylko zapobiegają inwazyjnej chorobie pneumokokowej, ale również zmniejszają kolonizację przez serotypy szczepionkowe.1
Efektywność szczepionek przeciwpneumokokowych
Ochrona przed inwazyjną chorobą pneumokokową jest zapewniana głównie przez zabijanie S. pneumoniae w mechanizmie opsonofagocytozy.1 W niemowlętach, które otrzymały PCV13, aktywność opsonofagocytarna dobrze koreluje z poziomami przeciwciał IgG specyficznych dla serotypu przeciwko polisacharydom otoczkowym mierzonymi metodą ELISA.1
Skuteczność ochronna szczepionek polisacharydowych wynosiła 76% i 92% w różnych badaniach dla serotypów reprezentowanych w szczepionce.1 Meta-analiza dziewięciu randomizowanych kontrolowanych badań szczepionki pneumokokowej wykazała, że szczepionka jest skuteczna w zmniejszaniu częstości niebakteryjnego zapalenia płuc pneumokokowego wśród dorosłych w grupach niskiego ryzyka, ale nie w grupach wysokiego ryzyka.1
Badania kliniczno-kontrolne wykazały, że szczepionka pneumokokowa jest skuteczna w zapobieganiu poważnym chorobom pneumokokowym, przy czym szacunki efektywności wahają się od 56% do 81% u osób z prawidłową odpornością.1 Ogólna skuteczność szczepionki Pneumovax23 wynosi 60-70% u dorosłych.1
Ewolucja szczepionek przeciwpneumokokowych
Pierwsze szczepionki skoniugowane (PCV7) zostały wprowadzone na początku XXI wieku i zawierały 7 serotypów pneumokoków najczęściej występujących w chorobach pediatrycznych.1 Z czasem zwiększano liczbę serotypów w szczepionce, tworząc PCV10, PCV13, PCV15, PCV20 i PCV21, aby lepiej pokryć spektrum patogennych serotypów.1
PCV15 zawiera polisacharydy serotypów 22F i 33F oprócz serotypów PCV13, skoniugowane z genetycznie detoksykowaną toksyną błoniczą.12 PCV20 generuje silną odpowiedź immunologiczną na wszystkie 20 serotypów szczepionkowych u dorosłych i zapewnia zwiększoną ochronę, co jest widoczne w teście aktywności opsonofagocytarnej.12
Najnowsze szczepionki pneumokokowe skoniugowane oferują szersze pokrycie serotypów odpowiedzialnych za choroby pneumokokowe. PCV15 i PCV20 w porównaniu ze szczepionką PCV13 pokrywają dodatkowe szczepy powodujące około 15% i 27% inwazyjnej choroby pneumokokowej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych oraz 13% i 28% choroby u pacjentów w wieku 19-64 lat z chorobami współistniejącymi.1
Mechanizmy działania a wyzwania dla szczepionek pneumokokowych
Pomimo znaczących sukcesów w rozwoju szczepionek pneumokokowych, istnieją nadal pewne wyzwania związane z ich mechanizmami działania. Jednym z głównych wyzwań jest zjawisko zastępowania serotypów (serotype replacement), czyli wzrost częstości występowania serotypów niepokrytych szczepieniem po wprowadzeniu szczepionki.12
Innym problemem jest niepełna skuteczność szczepionek w stosunku do niektórych serotypów. Na przykład, częstość zachorowań wywołanych przez izolaty Spn-3 nie zmniejszyła się pomimo jego włączenia do 13-walentnej szczepionki PCV, a skuteczność szczepionki została oceniona jako nieistotna dla tego serotypu.1 Skład chemiczny tego polisacharydu nadaje mu pewne specyficzne cechy, takie jak mokry lub śluzowaty wygląd podczas hodowli na płytkach agarowych, co może implikować szczególną odporność na zabijanie opsoniczne in vivo.1
Należy również zauważyć, że skuteczność szczepionek na bazie otoczki jest niestety równoważona słabą skutecznością w miejscach błonowych, takich jak w przypadku zapalenia płuc i zapalenia ucha środkowego.1 Badania potwierdzają częściowy wpływ szczepienia PCV na zapalenie ucha środkowego i podkreślają zmienność skuteczności w zależności od etiologii zapalenia ucha środkowego i krążących serotypów pneumokoków.1
Nowe kierunki w rozwoju szczepionek przeciwpneumokokowych
W odpowiedzi na ograniczenia obecnych szczepionek przeciwpneumokokowych, badania koncentrują się na tworzeniu szczepionek niezależnych od serotypu, co do tej pory było trudnym i nieuchwytnym przedsięwzięciem.1 Poszukiwania skupiają się na konserwowanych, eksponowanych na powierzchni i immunogennych antygenach białkowych, które mają potencjał do indukcji szerokiej ochrony i zapobiegania zastępowaniu serotypów.1
Nowe metody koniugacji
Metody koniugacji są bardzo ważne w opracowywaniu skutecznej szczepionki, a nowe metody pojawiły się niedawno w celu uzyskania lepszych odpowiedzi immunologicznych i bardziej zdefiniowanych produktów.1 Pomimo znacznych sukcesów tych szczepionek, tradycyjne metody mają istotne wady, w tym niską wydajność i degradację składników.1
W odpowiedzi na to opracowano nowe podejścia, takie jak:
- Metoda GOase – próba rozwiązania niektórych wad aminacji redukcyjnej, takich jak możliwa degradacja i nisko zdefiniowane sprzęganie, charakterystyczne dla tradycyjnych metod1
- Technologia MAPS – poszukiwanie nowego typu szczepionki skoniugowanej, która obejmuje lepsze odpowiedzi przeciwciał i generowanie odpowiedzi Th17 w celu uzyskania rozszerzonej ochrony, niezależnie od typu CPS1
- Technologia PGCT – proponuje rekombinowaną produkcję wszystkich składników, osiągając łatwy proces produkcji i metodologię łatwo adaptowalną do dalszych udoskonaleń w doborze białek nośnikowych i polisacharydów1
Indukcja rezydentnych komórek pamięci T
Nowsze badania wskazują na ważną rolę rezydentnych komórek pamięci T (TRM) w tkankach w ochronie błon śluzowych. Odkryto, że donosowe podawanie żywych lub zabitych pneumokoków u myszy generuje odpowiedź w postaci produkujących IL-17A CD4+ TRM w błonie śluzowej nosa.1 Co ciekawe, i wbrew dotychczasowym paradygmatom, stwierdzono, że parenteralne podawanie zabitych pneumokoków również generuje ochronne IL-17A+CD4+ TRM w błonie śluzowej nosa.1
Wykazano, że komórki TRM CD4+ mogą zapewnić ochronę przed kolonizacją nosa przez pneumokoki na podstawie ich zdolności do rekrutacji neutrofili do błony śluzowej nosa.1 Te odkrycia sugerują, że długotrwałe TRM błony śluzowej o wysokim potencjale ochronnym mogą być generowane po szczepieniu pozajelitowym, co ma istotne implikacje dla rozwoju szczepionek.1
Znaczenie opracowania szczepionek przystępnych cenowo
PCVs są jednymi z najbardziej skomplikowanych i drogich szczepionek w produkcji, do tego stopnia, że tylko jeden inny producent szczepionek zdołał wejść na rynek w ciągu pierwszych 20 lat po licencjonowaniu pierwszej PCV w 2000 roku.1 Wysiłki w kierunku tworzenia przystępnych cenowo szczepionek PCV są kluczowe dla poszerzenia dostępu do tych szczepionek w krajach o niskich i średnich dochodach.
Jednym z przykładów takiego podejścia jest opracowanie PNEUMOSIL, szczepionki PCV, która koncentruje się na serotypach zagrażających dzieciom w niedostatecznie obsługiwanych krajach, spełnia wysokie standardy wydajności oczekiwane od PCVs, jest licencjonowana i prekwalifikowana przez WHO.1 Szczepionka ta zawiera 10 serotypów najczęściej powodujących ciężkie choroby w regionach Afryki, Azji i Ameryki Łacińskiej, w tym niektóre, które pojawiły się jako pilne zagrożenia (serotypy 6A i 19A).1
Wejście na rynek PNEUMOSIL jest ważnym kamieniem milowym w kierunku wzbogacenia światowego arsenału nowoczesnych PCVs i złagodzenia cenowych i podażowych barier, które historycznie utrudniały lub uniemożliwiały zrównoważony dostęp dla wielu krajów o niskich i średnich dochodach.1
Znaczenie kliniczne mechanizmu działania szczepionek pneumokokowych
Zrozumienie mechanizmów działania szczepionek pneumokokowych ma fundamentalne znaczenie dla ich skutecznego stosowania w praktyce klinicznej. Odpowiedź immunologiczna wywołana przez szczepionki polisacharydowe i skoniugowane różni się znacząco, co ma bezpośrednie przełożenie na ich zastosowanie kliniczne:12
- Szczepionki polisacharydowe (np. Pneumovax 23) są bardziej odpowiednie dla dorosłych i starszych dzieci z dojrzałym układem immunologicznym
- Szczepionki skoniugowane (np. Prevenar 13, Prevenar 20) są skuteczne zarówno u dzieci, jak i dorosłych, zapewniając silniejszą i dłuższą odpowiedź immunologiczną
Odporność po podaniu szczepionki pneumokokowej rozwija się po około 2-3 tygodniach od szczepienia i utrzymuje się przez około 5 lat. Jednak u dzieci i osób starszych może być konieczna wcześniejsza ponowna immunizacja.1 Poziomy przeciwciał specyficznych dla serotypu zmniejszają się po 5-10 latach po szczepieniu przeciwko pneumokokom.1
Mechanizm działania szczepionek pneumokokowych ma również znaczenie w kontekście rosnącej oporności na antybiotyki. Wprowadzenie szczepionek zmieniło profil oporności przeciwdrobnoustrojowej S. pneumoniae, ale istnieje duża zmienność geograficzna: oporność na penicylinę obserwuje się szczególnie w Afryce Południowej, na Dalekim Wschodzie i Bliskim Wschodzie (>50%), podczas gdy w krajach europejskich jest niższa (15%).1 W 2012 roku 10% australijskich izolatów inwazyjnej choroby pneumokokowej było niewrażliwych na penicylinę, a 2% było niewrażliwych na ceftriakson/cefotaksym.1
Zrozumienie jak działają szczepionki skoniugowane (tj. co czyni je antygennymi i immunogennymi) oraz dlaczego obecne szczepionki zawodzą, są krytycznymi parametrami do osiągnięcia prawdziwie ochronnych, szeroko stosowanych i dostępnych szczepionek przeciwko patogenom bakteryjnym.1
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.