Szczepionka przeciwko pneumokokom
Etiologia i przyczyny
Szczepionki przeciwko pneumokokom, obejmujące szczepionki skoniugowane (PCV13, PCV15, PCV20, PCV21) oraz polisacharydową PPSV23, są kluczowym narzędziem w profilaktyce inwazyjnej choroby pneumokokowej wywoływanej przez Streptococcus pneumoniae. PCV, łącząc polisacharydy otoczkowe z białkiem nośnikowym CRM197, indukują silną odpowiedź immunologiczną zależną od limfocytów T, co skutkuje długotrwałą odpornością, redukcją kolonizacji nosogardłowej oraz odpornością zbiorowiskową. PPSV23, zawierająca 23 serotypy, wywołuje odpowiedź immunologiczną niezależną od limfocytów T, co ogranicza jej skuteczność u dzieci <2 lat i osób starszych, a odporność utrzymuje się około 5 lat. Szczepionki wykazują skuteczność na poziomie 60-90% w zapobieganiu inwazyjnej chorobie pneumokokowej, znacząco redukując zachorowalność i śmiertelność, zwłaszcza w grupach wysokiego ryzyka, takich jak niemowlęta, osoby >65 r.ż. oraz pacjenci z chorobami przewlekłymi i immunosupresją. Wprowadzenie PCV7 i kolejnych szczepionek skoniugowanych doprowadziło do spadku częstości inwazyjnej choroby pneumokokowej nawet o 88% w USA oraz zmniejszenia hospitalizacji z powodu zapalenia płuc i zapalenia ucha środkowego.
Pomimo wysokiej skuteczności, obserwuje się zjawisko zamiany serotypów, gdzie serotypy niewystępujące w szczepionkach zastępują te objęte ochroną, co wymusiło rozwój szczepionek o szerszym spektrum, takich jak PCV21. Skuteczność szczepionek wykazuje zmienność geograficzną, zależną m.in. od rozpowszechnienia serotypów, klimatu i wskaźnika Giniego. Profil bezpieczeństwa szczepionek jest korzystny; najczęstsze działania niepożądane to miejscowe reakcje zapalne, bóle mięśni i gorączka, zaś poważne reakcje alergiczne są rzadkie. Rzadkie, ale istotne powikłania obejmują eozynofilowe zapalenie płuc, poliserozytozę oraz SIRVA. Szczepienia przeciwko pneumokokom przyczyniają się także do ograniczenia oporności na antybiotyki poprzez zmniejszenie zapotrzebowania na leczenie infekcji pneumokokowych. Wyzwania pozostają w zakresie dostępności szczepionek, zwłaszcza w krajach o niskim wskaźniku szczepień, oraz konieczności dalszych badań nad szczepionkami nowej generacji, które mogłyby przeciwdziałać zjawisku zamiany serotypów i zwiększyć efektywność kosztową programów szczepień.
- Etiologia zakażeń pneumokokowych
- Rodzaje szczepionek przeciwko pneumokokom
- Mechanizm działania szczepionek przeciwko pneumokokom
- Zjawisko zamiany serotypów
- Działania niepożądane po szczepieniu
- Wpływ szczepień przeciwko pneumokokom na zdrowie publiczne
- Badania i kierunki przyszłych działań
- Podsumowanie przyczyn i etiologii
Etiologia zakażeń pneumokokowych
Szczepionka przeciwko pneumokokom jest stosowana w celu zapobiegania chorobom wywoływanym przez bakterie Streptococcus pneumoniae, zwane również pneumokokami. Te bakterie Gram-dodatnie o charakterystycznym kształcie lancetowatych diplokoków otoczone są polisacharydową otoczką, która stanowi kluczowy element ich wirulencji. Na podstawie różnic antygenowych otoczki zidentyfikowano ponad 100 różnych serotypów pneumokoków, z których tylko ograniczona liczba odpowiada za wywoływanie inwazyjnej choroby pneumokokowej12.
Bakterie pneumokokowe stanowią główną przyczynę wielu poważnych zakażeń, w tym zapalenia płuc, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, bakteriemii i posocznicy. Są one jedną z najczęstszych przyczyn zapalenia płuc nabytego poza szpitalem. Pneumokoki są odpowiedzialne za około 50% przypadków pozaszpitalnego zapalenia płuc i bakteriemii, gdzie ogólny wskaźnik śmiertelności może wynosić nawet 25%3. W Stanach Zjednoczonych pneumokoki powodują rokrocznie tysiące zakażeń, będąc wiodącą przyczyną zgonów, którym można zapobiec poprzez szczepienia45.
Choroba pneumokokowa odnosi się do każdej choroby wywołanej przez bakterie pneumokokowe. Bakterie te mogą powodować wiele rodzajów schorzeń, w tym67:
- Zapalenie płuc (infekcja płuc)
- Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (infekcja osłon mózgu i rdzenia kręgowego)
- Bakteriemię (zakażenie krwi)
- Zapalenie ucha środkowego
- Zapalenie zatok
Transmisja i czynniki ryzyka
Pneumokoki przenoszą się z osoby na osobę poprzez kropelki oddechowe – podczas kaszlu, kichania lub bliskiego kontaktu z osobą zakażoną89. Bakterie te często kolonizują jamę nosowo-gardłową zdrowych osób, zwłaszcza dzieci, nie powodując objawów. Choroba rozwija się, gdy bakterie rozprzestrzeniają się i wywołują zakażenie w organizmie10.
Pneumokoki działają jako infekcja oportunistyczna, co oznacza, że żyją w drogach oddechowych człowieka nie powodując choroby, ale gdy układ oddechowy jest osłabiony przez infekcję, taką jak grypa, bakterie mogą zaatakować płuca (zapalenie płuc), krwiobieg (posocznica) lub mózg i rdzeń kręgowy (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych)11.
Osoby o podwyższonym ryzyku ciężkiego przebiegu zakażenia pneumokokowego to1213:
- Niemowlęta i dzieci poniżej 5 roku życia
- Osoby powyżej 50 roku życia, szczególnie powyżej 65 roku życia
- Osoby z chorobą sierpowatokrwinkową, celiakią
- Osoby po splenektomii lub z zaburzeniami funkcji śledziony
- Osoby z przewlekłymi chorobami układu oddechowego, takimi jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) lub mukowiscydoza
- Osoby z przewlekłymi chorobami serca, wątroby lub nerek
- Osoby z cukrzycą
- Osoby z osłabionym układem odpornościowym (HIV, leczenie immunosupresyjne, chemioterapia)
- Osoby z wyciekiem płynu mózgowo-rdzeniowego
- Osoby z implantami ślimakowymi
- Osoby palące tytoń
Rodzaje szczepionek przeciwko pneumokokom
Obecnie dostępne są dwa główne rodzaje szczepionek przeciwko pneumokokom: szczepionki skoniugowane (PCV) oraz szczepionki polisacharydowe (PPSV). Obie szczepionki nie zawierają żywych bakterii, więc nie mogą wywołać choroby pneumokokowej1415.
Szczepionki skoniugowane (PCV)
Szczepionki skoniugowane przeciwko pneumokokom zawierają oczyszczone polisacharydy otoczkowe pneumokoków połączone kowalencyjnie z nietoksycznym białkiem nośnikowym (CRM197), które jest wysoce immunogenne. Połączenie to wywołuje znacznie silniejszą odpowiedź immunologiczną poprzez rekrutację limfocytów T pomocniczych typu 2 specyficznych dla CRM197, co umożliwia przełączanie klas immunoglobulin i produkcję komórek pamięci immunologicznej15.
Obecnie stosowane szczepionki skoniugowane to1617:
- PCV13 (13-walentna szczepionka skoniugowana) – chroni przed 13 serotypami pneumokoków: 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F
- PCV15 (15-walentna szczepionka skoniugowana) – zatwierdzona w 2021 roku dla osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych oraz w 2022 roku dla osób w wieku od 6 tygodni do 17 lat
- PCV20 (20-walentna szczepionka skoniugowana) – zatwierdzona w 2021 roku dla osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych
- PCV21 (21-walentna szczepionka skoniugowana) – najnowsza szczepionka zawierająca serotypy, które łącznie odpowiadają za 85% inwazyjnej choroby pneumokokowej u starszych dorosłych w Stanach Zjednoczonych, w tym 8 serotypów, które nie są zawarte w innych obecnie dostępnych szczepionkach pneumokokowych
Szczepionki polisacharydowe (PPSV)
Szczepionka polisacharydowa przeciwko pneumokokom (PPSV23, Pneumovax 23) zawiera oczyszczone polisacharydy otoczkowe 23 serotypów pneumokoków: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F i 33F18.
Odporność jest indukowana głównie poprzez stymulację limfocytów B, które uwalniają IgM bez udziału limfocytów T. Ta odpowiedź immunologiczna jest mniej silna niż odpowiedź wywołana przez szczepionki skoniugowane, co ma kilka konsekwencji15:
- Szczepionka jest nieskuteczna u dzieci poniżej 2 roku życia, prawdopodobnie z powodu ich mniej dojrzałego układu odpornościowego
- Brak odpowiedzi jest również powszechny wśród starszych dorosłych
- Odporność nie jest dożywotnia, więc osoby należy ponownie szczepić w wieku 65 lat, jeśli ich początkowe szczepienie miało miejsce w wieku 60 lat lub młodszym
Mechanizm działania szczepionek przeciwko pneumokokom
Szczepionki przeciwko pneumokokom działają poprzez stymulowanie układu odpornościowego do wytwarzania przeciwciał przeciwko otoczkom polisacharydowym bakterii. Te przeciwciała pomagają organizmowi rozpoznać i zwalczyć pneumokoki, gdy dojdzie do ekspozycji w przyszłości19.
Szczepionki skoniugowane (PCV) łączą polisacharydy pneumokokowe z białkiem nośnikowym, co znacznie zwiększa immunogenność i prowadzi do15:
- Wytworzenia odporności śluzówkowej
- Zmniejszenia kolonizacji nosogardłowej przez pneumokoki
- Ustanowienia długotrwałej odporności po kilku ekspozycjach
- Zapewnienia odporności zbiorowiskowej (populacyjnej)
Szczepionki polisacharydowe (PPSV) zawierają wyłącznie polisacharydy i wywołują odpowiedź immunologiczną niezależną od limfocytów T. Odporność rozwija się około 2-3 tygodnie po szczepieniu i utrzymuje się przez około 5 lat. Jednak u dzieci i osób starszych ponowne szczepienie może być konieczne wcześniej18.
Szczepionki przeciwko pneumokokom skutecznie zapobiegają serotypom zawartym w formułach szczepionek. Nowsze szczepionki zostały zaprojektowane, aby objąć serotypy, które stały się głównymi przyczynikami opornych na antybiotyki zakażeń15.
Skuteczność kliniczna szczepionek
Skuteczność szczepionek przeciwko pneumokokom jest dobrze udokumentowana. Badania wykazały, że2021:
- Szczepionki pneumokokowe są skuteczne w 60-80% u osób z osłabionym układem odpornościowym, osób powyżej 65 roku życia i osób z grupy wysokiego ryzyka zapalenia płuc
- Szczepienie PCV13 u dzieci australijskich jest skuteczne w około 90% w zapobieganiu inwazyjnej chorobie pneumokokowej powodowanej przez serotypy zawarte w szczepionce
- Szczepienie otrzymaniem szczepionki przeciwko pneumokokom pomaga chronić co najmniej 8 na 10 niemowląt przed poważnymi zakażeniami inwazyjną chorobą pneumokokową, 3 na 4 osoby dorosłe w wieku 65 lat i starsze przed chorobą pneumokokową oraz 9 na 20 osób dorosłych w wieku 65 lat i starszych przed pneumokokowym zapaleniem płuc
Po wprowadzeniu szczepionki PCV7 dla dzieci, częstość występowania ciężkiej choroby pneumokokowej w USA spadła o 88%. Programy szczepień przeciwko pneumokokom doprowadziły również do zmniejszenia liczby hospitalizacji z powodu zapalenia płuc i zakażeń ucha środkowego20.
W Południowej Afryce, po wprowadzeniu PCV7, wskaźniki inwazyjnej choroby pneumokokowej (IPD), w tym przypadków wywołanych przez bakterie oporne na antybiotyki, znacznie spadły. Wśród dzieci poniżej drugiego roku życia ogólna częstość występowania IPD spadła prawie o 70% po wprowadzeniu PCV, a wskaźniki IPD wywołane przez bakterie specjalnie ukierunkowane przez szczepionkę zmniejszyły się prawie o 90%15.
Szacuje się, że w pierwszych 11 latach programu szczepień przeciwko pneumokokom w Wielkiej Brytanii (2006-07 do 2016-17) szczepionka zapobiegła prawie 40 000 przypadkom inwazyjnej choroby pneumokokowej i około 2000 zgonów21.
Zjawisko zamiany serotypów
Pomimo skuteczności szczepionek przeciwko pneumokokom, zaobserwowano zjawisko zwane „zamianą serotypów” (serotype replacement). Polega ono na tym, że serotypy pneumokoków niewystępujące w szczepionkach zaczynają wypierać serotypy zawarte w szczepionkach, co może częściowo niwelować korzyści wynikające ze szczepień21.
W Wielkiej Brytanii badanie opublikowane w 2015 roku potwierdziło, że 8 lat stosowania PCV w Anglii i Walii zmniejszyło ogólną częstość występowania inwazyjnej choroby pneumokokowej o ponad 50%. Jednakże badania wykazały również, że inne szczepy bakterii pneumokokowych zaczęły stawać się coraz bardziej powszechne i mogły częściowo zastąpić szczepy, które znikają, szczególnie u nieszczepionych starszych osób22.
Z tego powodu nowsze szczepionki przeciwko pneumokokom zostały zaprojektowane tak, aby objąć więcej serotypów i przeciwdziałać temu zjawisku. Na przykład, pierwotna wersja PCV (Prevenar7) została wprowadzona w 2006 roku, ale w 2010 roku szczepionka PCV została zmieniona na Prevenar13, ponieważ obejmuje więcej szczepów bakterii pneumokokowych21.
Geograficzna zmienność w skuteczności szczepionek
Interesującym aspektem skuteczności szczepionek przeciwko pneumokokom jest jej zmienność geograficzna. Badania modelowe wykazały, że rzeczywista skuteczność szczepionki może się różnić w zależności od warunków epidemiologicznych23.
Według modelu zmiennego zastąpienia serotypów w różnych lokalizacjach można wyjaśnić zmienną skuteczność PCV7, wahającą się od 40% w Norwegii do 10% w Hongkongu. Wśród czynników potencjalnie wpływających na skuteczność szczepionki wymienia się2425:
- Początkowe rozpowszechnienie serotypu 19F (szczepionka może być mniej skuteczna przeciwko temu serotypowi)
- Średnią dzienną temperaturę (w chłodniejszych klimatach ochrona szczepionką PCV7 była realizowana na wyższym poziomie)
- Wskaźnik Giniego (miara nierówności dochodów i wiarygodny wskaźnik heterogeniczności transmisji)
Działania niepożądane po szczepieniu
Szczepionki przeciwko pneumokokom są uważane za bezpieczne i mają korzystny profil bezpieczeństwa. Większość działań niepożądanych jest łagodna i ustępuje w ciągu kilku dni26.
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to27:
- Miejscowe zaczerwienienie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (około 10% przypadków)
- Bóle mięśni
- Zmęczenie
- Ból głowy
- Gorączka
Poważne reakcje alergiczne na szczepionkę przeciwko pneumokokom są bardzo rzadkie. Jedynym bezwzględnym przeciwwskazaniem do szczepienia jest poważna reakcja alergiczna (anafilaksja) po wcześniejszej dawce odpowiedniej szczepionki lub jej składnikach28.
Ponowne szczepienie PPSV23 może wywołać silne reakcje miejscowe, szczególnie jeśli podano je w ciągu 5 lat od poprzedniego wstrzyknięcia27.
Rzadkie poważne działania niepożądane
Chociaż rzadko, zgłaszano przypadki poważnych działań niepożądanych po szczepieniu przeciwko pneumokokom. Obejmują one2930:
- Eozynofilowe zapalenie płuc – rzadki, ale zagrażający życiu stan po szczepieniu przeciwko pneumokokom
- Ciężka poliserozytoza wywołana 13-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom
- Zespół autoimmunologiczny/autozapalny indukowany przez adiuwanty (ASIA) – chociaż nie wszystkie przypadki spełniają kryteria tego zespołu
W niektórych przypadkach ból barku związany ze szczepieniem nie jest tylko tymczasowym dyskomfortem, ale może być objawem urazu barku związanego z podaniem szczepionki (SIRVA). Występuje to, gdy szczepionka jest wstrzykiwana zbyt wysoko lub zbyt głęboko w bark, powodując przewlekły ból, osłabienie i ograniczoną ruchomość31.
Wpływ szczepień przeciwko pneumokokom na zdrowie publiczne
Szczepienia przeciwko pneumokokom miały znaczący wpływ na zdrowie publiczne, zmniejszając obciążenie chorobami pneumokokowymi na całym świecie32.
Od czasu wprowadzenia szczepionki PCV13 do harmonogramu szczepień dla dzieci, częstość występowania chorób pneumokokowych dramatycznie spadła – nie tylko wśród małych dzieci, ale także wśród dorosłych33. Jest to przykład odporności zbiorowiskowej (populacyjnej), gdzie szczepionka pośrednio chroni dorosłych, uniemożliwiając dzieciom rozprzestrzenianie bakterii33.
W Stanach Zjednoczonych, od czasu wprowadzenia PCV7 dla dzieci w 2000 roku, inwazyjna choroba pneumokokowa u dzieci spadła o prawie 80%34.
Badanie przeprowadzone w Południowej Afryce wykazało, że wprowadzenie PCV było związane ze znacznym zmniejszeniem liczby zgonów z powodu zapalenia płuc o wszystkich przyczynach u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 19 lat. Oszacowano, że śmiertelność z powodu zapalenia płuc zmniejszyła się o 23-33% u dzieci poniżej 19 roku życia, z szacowanymi 18 000 zgonów, którym zapobieżono w latach 2009-201635.
Globalne szacunki wskazują, że pneumokokowe zapalenie płuc zmniejszyło się o ponad jedną trzecią, a zgony z powodu zakażeń pneumokokowych zmniejszyły się o 51% w latach 2000-2015, po wprowadzeniu skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom w wielu krajach32.
Niezaszczepione dzieci mają wyższe ryzyko rozwoju ciężkiego zapalenia płuc. Badanie wykazało, że przypadki ciężkiego zapalenia płuc u nieszczepionych dzieci stanowiły 42,9% wszystkich przypadków, podczas gdy u zaszczepionych dzieci odsetek ciężkiego zapalenia płuc wynosił 22,2% wszystkich przypadków – co oznacza, że przypadki ciężkiego zapalenia płuc u nieszczepionych dzieci były o 20,7% częstsze niż u zaszczepionych dzieci36.
Wpływ na oporność antybiotykową
Szczepienia przeciwko pneumokokom przyczyniają się również do zmniejszenia oporności na antybiotyki. Ponieważ wyższy wskaźnik szczepień PCV oznacza mniejsze zapotrzebowanie na antybiotyki do leczenia zapalenia płuc, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i posocznicy, prowadzi to do zmniejszenia oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe37.
Pojawienie się i rozprzestrzenianie się opornych szczepów pneumokoków jest związane z różnymi czynnikami, ale jednym z najważniejszych jest irracjonalne stosowanie antybiotyków. Szczepienia pomagają przerwać ten cykl38.
Badania i kierunki przyszłych działań
Trwają badania nad ulepszeniem szczepionek przeciwko pneumokokom i zwiększeniem ich skuteczności. Niektóre obszary badań obejmują3937:
- Opracowanie szczepionek nowej generacji, które oferują ochronę przed większą liczbą serotypów
- Strategie poprawy efektywności kosztowej programów PCV
- Lepsze zrozumienie zmienności skuteczności szczepionek w różnych populacjach
- Opracowanie szczepionek, które pokonują zjawisko zamiany serotypów
Niedawne postępy w technologii produkcji obu klas szczepionek zaowocowały zwiększeniem liczby szczepów pneumokoków zawartych w każdej szczepionce39.
Najnowsza 21-walentna szczepionka skoniugowana przeciwko pneumokokom (Capvaxive) zawiera serotypy, które łącznie odpowiadają za 85% inwazyjnej choroby pneumokokowej u starszych dorosłych w USA, w tym 8 serotypów, które nie są zawarte w innych obecnie dostępnych szczepionkach pneumokokowych40.
Chociaż szczepionka przeciwko pneumokokom jest bardzo skuteczna, nadal występują przypadki przełamania szczepionki (zakażenie mimo częściowego szczepienia) i niepowodzenia szczepionki (zakażenie po ukończeniu wszystkich planowanych szczepień). Ryzyko choroby przełomowej i niepowodzenia szczepionki jest wyższe dla niektórych serotypów i jest związane z otrzymaniem mniejszej liczby dawek podstawowych PCV dla niemowląt, co może wpływać na prawdopodobieństwo osiągnięcia progów ochronnych41.
Problemy z dostępem i równością
Pomimo skuteczności szczepionek przeciwko pneumokokom, istnieją problemy z dostępem i równością. Ponad jedna trzecia dzieci poniżej piątego roku życia na całym świecie nadal nie jest w pełni chroniona, a ponad połowa zgonów dzieci z powodu zapalenia płuc występuje w krajach o niskim lub zerowym poziomie szczepień przeciwko zapaleniu płuc42.
Duże zaniepokojenie budzi fakt, że prawie połowa (7) krajów o wysokim wskaźniku śmiertelności z powodu zapalenia płuc nie wprowadziła jeszcze PCV (Czad, Chiny, Egipt, Gwinea, Somalia, Sudan Południowy, Wietnam)42.
Ponieważ PCV jest jedną z najdroższych szczepionek dla dzieci, pilnie potrzebne są strategie poprawy efektywności kosztowej programów PCV37.
Wielu dorosłych z grupy ryzyka nie zostało zaszczepionych przeciwko chorobie pneumokokowej, co podkreśla potrzebę zwiększenia świadomości i poprawy dostępu do szczepień43.
Podsumowanie przyczyn i etiologii
Szczepionka przeciwko pneumokokom jest kluczowym narzędziem w zapobieganiu poważnym chorobom wywoływanym przez bakterie Streptococcus pneumoniae. Bakterie te są główną przyczyną zapalenia płuc, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, bakteriemii i innych poważnych infekcji, szczególnie u niemowląt, małych dzieci i osób starszych1611.
Dostępne są dwa rodzaje szczepionek: skoniugowane (PCV) i polisacharydowe (PPSV), które różnią się mechanizmem działania i grupami wiekowymi, dla których są zalecane. Szczepionki skoniugowane wywołują silniejszą i dłużej trwającą odpowiedź immunologiczną i są preferowane dla dzieci i większości dorosłych44.
Szczepienia przeciwko pneumokokom znacząco zmniejszyły zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób pneumokokowych na całym świecie. Wpływ ten widoczny jest nie tylko u zaszczepionych osób, ale także w szerszej populacji dzięki odporności zbiorowiskowej33.
Pomimo zjawiska zamiany serotypów, szczepionki przeciwko pneumokokom pozostają skutecznym środkiem zapobiegania chorobom pneumokokowym. Ciągłe badania i rozwój szczepionek nowej generacji obejmujących więcej serotypów mają na celu dalszą poprawę ich skuteczności39.
Szczepionki przeciwko pneumokokom są bezpieczne, z rzadkimi poważnymi działaniami niepożądanymi. Korzyści ze szczepienia wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko, szczególnie dla osób z grup wysokiego ryzyka ciężkiego przebiegu choroby pneumokokowej45.
Szczepienia przeciwko pneumokokom odgrywają kluczową rolę w globalnych wysiłkach na rzecz zmniejszenia obciążenia chorobami zakaźnymi i są zalecane jako część rutynowych harmonogramów szczepień w wielu krajach46.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.