Nowotwory mózgu u dzieci
Rokowania, prognozy i postęp choroby
Nowotwory mózgu stanowią około 25% wszystkich nowotworów wieku dziecięcego i są główną przyczyną zgonów onkologicznych u pacjentów poniżej 19 roku życia. Wskaźnik 5-letniego przeżycia dla wszystkich pierwotnych nowotworów mózgu u dzieci wynosi około 83,1-83,9%, natomiast dla guzów złośliwych spada do około 75,6%. W Polsce obserwuje się niższe wartości: 5-letnie przeżycie wynosi około 60,9%, a 10-letnie 58,2%. Kluczowe czynniki prognostyczne to wiek w momencie diagnozy (najgorsze rokowanie u niemowląt, aHR 0,47 dla wieku 10-19 lat), rasa i pochodzenie etniczne (wyższe ryzyko zgonu u pacjentów afroamerykańskich i latynoamerykańskich, aHR 1,21), lokalizacja guza (najgorsze rokowanie dla guzów pnia mózgu, aHR 2,62) oraz stopień złośliwości histologicznej (grade III aHR 3,39, grade IV aHR 2,18). Glejaki wysokiego stopnia (HGG) mają 5-letni wskaźnik przeżycia poniżej 20%, a rozlane glejaki pnia mózgu (DIPG) cechują się wyjątkowo złym rokowaniem ze względu na brak możliwości resekcji.
- Nowotwory mózgu u dzieci – Wprowadzenie
- Rokowanie w nowotworach mózgu u dzieci – perspektywa ogólna
- Kluczowe czynniki prognostyczne
- Wpływ wieku na rokowanie
- Rasa i pochodzenie etniczne
- Lokalizacja guza
- Stopień złośliwości (grade)
- Podtypy histologiczne
- Czynniki związane z leczeniem
- Rokowanie w konkretnych typach nowotworów mózgu u dzieci
- Glejaki niskiego stopnia złośliwości (LGG)
- Glejaki wysokiego stopnia złośliwości (HGG)
- Rozlane glejaki linii środkowej (DIPG)
- Rdzeniak (medulloblastoma)
- Wyściółczak (ependymoma)
- Atypowy teratoidny/rabdoidny guz (AT/RT)
- Molekularne czynniki prognostyczne
- Rokowanie neuropsychologiczne
- Postęp w przewidywaniu rokowania
- Przyszłe kierunki poprawy rokowania
Nowotwory mózgu u dzieci – Wprowadzenie
Nowotwory mózgu stanowią drugą najczęstszą grupę nowotworów u dzieci (po białaczkach), odpowiadając za około 25% wszystkich nowotworów wieku dziecięcego. Każdego roku w Stanach Zjednoczonych diagnozuje się około 4000-5000 nowych przypadków guzów mózgu i rdzenia kręgowego u dzieci i młodzieży.12 Co niepokojące, w ciągu ostatnich 20 lat obserwuje się wzrost liczby zachorowań o około 0,7% rocznie.3 Nowotwory mózgu są główną przyczyną zgonów związanych z chorobą nowotworową wśród dzieci i młodzieży poniżej 19 roku życia.45
Guzy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) stanowią heterogenną grupę schorzeń o różnej biologii, lokalizacji, histologii oraz rokowaniu. Mimo znacznego postępu w terapii, jaki osiągnięto w ostatnich dekadach, choroby te pozostają ogromnym wyzwaniem dla współczesnej medycyny, zarówno pod względem diagnostyki, jak i efektywnego leczenia.67
Rokowanie w nowotworach mózgu u dzieci – perspektywa ogólna
Wskaźniki przeżycia w przypadku nowotworów mózgu u dzieci są zróżnicowane i zależą od wielu czynników. Ogólny 5-letni wskaźnik przeżycia dla wszystkich pierwotnych nowotworów mózgu u dzieci wynosi około 83,1-83,9%. W przypadku guzów złośliwych, wskaźnik ten spada do około 75,6%.8 Według badań prowadzonych w Polsce, całkowite 5-letnie przeżycie dla wszystkich typów nowotworów mózgu u dzieci wynosi około 60,9%, a 10-letnie około 58,2%.9
Pomimo stosunkowo wysokich wskaźników przeżycia, należy pamiętać, że u około 95% dzieci, które przeżyją nowotwór mózgu, rozwijają się przewlekłe problemy zdrowotne, wtórne nowotwory, zaburzenia poznawcze oraz obserwuje się skrócenie długości życia z powodu toksyczności obecnych opcji leczenia.10
Kluczowe czynniki prognostyczne
Na podstawie szeroko zakrojonych badań epidemiologicznych i klinicznych zidentyfikowano kilka kluczowych czynników wpływających na rokowanie w nowotworach mózgu u dzieci:11
- Wiek w momencie diagnozy
- Rasa i pochodzenie etniczne
- Płeć
- Stopień złośliwości guza (grade)
- Podtyp histologiczny nowotworu
- Lokalizacja anatomiczna guza
- Status socjoekonomiczny
- Region geograficzny
Wpływ wieku na rokowanie
Wiek dziecka w momencie diagnozy jest jednym z najważniejszych czynników prognostycznych. Badania wykazały, że dzieci diagnozowane w starszym wieku mają lepsze rokowanie w porównaniu z młodszymi pacjentami, szczególnie niemowlętami. Według danych epidemiologicznych, skorygowany współczynnik ryzyka (aHR) dla dzieci w wieku 1-10 lat wynosi 0,60 (95% CI: 0,55-0,67), a dla dzieci w wieku 10-19 lat 0,47 (95% CI: 0,42-0,52) w porównaniu z niemowlętami.13 Wskaźniki przeżycia poprawiają się wraz z wiekiem w momencie diagnozy, przy czym najgorsze rokowanie obserwuje się u pacjentów poniżej pierwszego roku życia.14
Szczególnie niekorzystne rokowanie mają guzy wrodzone, gdzie całkowite przeżycie wynosi mniej niż 30%.15
Rasa i pochodzenie etniczne
Istnieją istotne różnice w przeżywalności związane z rasą i pochodzeniem etnicznym. Pacjenci pochodzenia kaukaskiego (nie-Latynoamerykanie) wykazują niższe ryzyko zgonu w porównaniu z pacjentami pochodzenia afroamerykańskiego (nie-Latynoamerykanie) i latynoamerykańskiego. Współczynnik ryzyka dla obu tych grup wynosi 1,21 (95% CI: 1,11-1,32) w porównaniu z populacją kaukaską.16
Lokalizacja guza
Lokalizacja anatomiczna nowotworu ma kluczowe znaczenie dla rokowania. Guzy umiejscowione w pniu mózgu wiążą się z najwyższym ryzykiem zgonu (aHR: 2,62; 95% CI: 2,41-2,85), następnie guzy mózgowia (aHR: 1,63; 95% CI: 1,46-1,81) w porównaniu z guzami zlokalizowanymi w płatach mózgu.17 Lokalizacja w pniu mózgu jest szczególnie niekorzystnym czynnikiem prognostycznym również według analiz jednozmiennych.18
Stopień złośliwości (grade)
Stopień złośliwości histologicznej według klasyfikacji WHO jest jednym z najsilniejszych czynników prognostycznych. Ryzyko zgonu wzrasta wraz z wyższym stopniem złośliwości:19
- Grade II – aHR: 1,32 (95% CI: 1,07-1,62)
- Grade III – aHR: 3,39 (95% CI: 2,74-4,19)
- Grade IV – aHR: 2,18 (95% CI: 1,80-2,64)
Guzy wysokiego stopnia złośliwości (grade III-IV) są niezależnym czynnikiem niekorzystnego rokowania w analizach wieloczynnikowych.20
Podtypy histologiczne
Różne podtypy histologiczne nowotworów mózgu wiążą się z odmiennym rokowaniem. W porównaniu z glejakami niskiego stopnia złośliwości (low-grade glioma), inne typy histologiczne wykazują zwiększone ryzyko zgonu:21
- Glejaki wysokiego stopnia (high-grade glioma) – aHR: 7,92 (95% CI: 7,09-8,85)
- Prymitywne guzy neuroektodermalne (PNET) – aHR: 4,72 (95% CI: 4,15-5,37)
- Rdzeniak (medulloblastoma) – aHR: 3,11 (95% CI: 2,79-3,47)
- Inne glejaki – aHR: 3,38 (95% CI: 3,08-3,71)
- Wyściółczaki (ependymal tumors) – aHR: 2,20 (95% CI: 1,95-2,48)
Czynniki związane z leczeniem
Kilka czynników związanych z leczeniem ma istotny wpływ na rokowanie:
- Zakres resekcji chirurgicznej – niepełna resekcja chirurgiczna jest niezależnym czynnikiem niekorzystnego rokowania22
- Powikłania po leczeniu chirurgicznym – istotnie pogarszają rokowanie23
- Progresja choroby podczas terapii (chemioterapii lub radioterapii) – ma bardzo negatywny wpływ na przeżycie24
Rokowanie w konkretnych typach nowotworów mózgu u dzieci
Rokowanie znacząco różni się w zależności od typu histologicznego nowotworu:
Glejaki niskiego stopnia złośliwości (LGG)
Gwiaździak włosowatokomórkowy (pilocytic astrocytoma) ma najwyższe wskaźniki przeżycia po diagnozie.25 Ogólnie, glejaki niskiego stopnia złośliwości wykazują najlepsze rokowanie, z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym około 83,3%.26 Diagnoza LGG jest jedynym czynnikiem przewidującym dobre rokowanie w analizach wieloczynnikowych.27
Glejaki wysokiego stopnia złośliwości (HGG)
Glejaki wysokiego stopnia złośliwości (WHO grade IV) mają najwyższy wskaźnik śmiertelności spośród wszystkich nowotworów mózgu u dzieci, z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia poniżej 20% pomimo maksymalnych interwencji terapeutycznych.28 W badaniach prowadzonych w Polsce odnotowano 0% przeżycia w 72 miesiącu dla glejaków wysokiego stopnia.29 Glejak wielopostaciowy (glioblastoma) ma około 20% wskaźnik 5-letniego przeżycia.30
HGG powodują największy odsetek zgonów (44,2%) wśród wszystkich nowotworów mózgu u dzieci.31
Rozlane glejaki linii środkowej (DIPG)
Rozlane glejaki pnia mózgu (DIPG) mają wyjątkowo złe rokowanie ze względu na ich wewnętrzną naturę, która uniemożliwia przeprowadzenie resekcji. Te nowotwory często wykazują zmiany genomowe w białku p53, receptorze alfa płytkopochodnego czynnika wzrostu i receptorze typu I aktywiny A.32 Różnorodność mutacji przyczynia się do znacznej heterogenności międzyguzowej w DIPG, co komplikuje strategie leczenia.33
Rdzeniak (medulloblastoma)
Rdzeniak wykazuje 5-letnie przeżycie na poziomie około 48,1% według badań prowadzonych w Polsce.34 Jest to drugi, po glejakach wysokiego stopnia, nowotwór odpowiadający za znaczny odsetek zgonów wśród dzieci z nowotworami mózgu.35
Klinicznym wyzwaniem w przypadku rdzeniaka jest wysoce zróżnicowana odpowiedź pacjentów na terapię. Wysokie poziomy ekspresji receptora neurofropiliny-3 (TrkC) korelują z korzystnym rokowaniem w rdzeniaku, co sugeruje molekularne podłoże zmienności wyników leczenia.36
Wyściółczak (ependymoma)
Wyściółczaki stanowią około 5% nowotworów mózgu u dzieci i występują częściej w tylnym dole czaszki.37 Wskaźnik 5-letniego przeżycia dla wyściółczaków wynosi około 56,6% według badań polskich.38 Skuteczność chemioterapii po radioterapii w leczeniu wyściółczaków w różnych sytuacjach klinicznych jest nadal badana, a chemioterapia jest stosowana w przypadkach wysokiego ryzyka, niecałkowitej resekcji lub nawrotu choroby.39
Atypowy teratoidny/rabdoidny guz (AT/RT)
AT/RT wraz z glejakami wysokiego stopnia mają najniższe wskaźniki przeżycia względnego po diagnozie dla pacjentów w wieku 0-19 lat z guzem mózgu.40 AT/RT jest również jednym z głównych typów nowotworów odpowiadających za znaczną liczbę zgonów wśród dzieci z nowotworami mózgu.41
Molekularne czynniki prognostyczne
Postęp w dziedzinie badań molekularnych i genetycznych doprowadził do identyfikacji istotnych czynników prognostycznych na poziomie molekularnym:
Zmiany epigenetyczne
Profil epigenetyczny nowotworów mózgu może być użyteczny jako:42
- Potencjalne cele dla leków
- Markery prognostyczne
- Narzędzia do klasyfikacji nowotworów
- Podstawa do zrozumienia rozwoju nowotworów
Zmiany epigenetyczne są niezbędne dla transformacji nowotworowej, ponieważ tkanki guza wykazują nieprawidłowe wzorce metylacji w porównaniu ze zdrowymi tkankami.43 Komórki nowotworowe wykorzystują również mechanizmy epigenetyczne do ucieczki przed chemioterapią i nadzorem immunologicznym gospodarza, dlatego poprawa zrozumienia tych mechanizmów może poprawić wyniki leczenia.44
Mutacje histonowe
Mutacje histonowe stanowią nieco ponad połowę wszystkich przypadków dziecięcych glejaków wysokiego stopnia. Klasyfikacja pHGG opiera się na podgrupach molekularnych i istotnych korelacjach klinicznych (tj. wiek, lokalizacja anatomiczna i rokowanie).45
Największy jak dotąd zbiór danych pHGG został wykorzystany w badaniu retrospektywnym, które ujawniło dziesięć podgrup opartych na określonych genach i procesach oraz pokazało, że mutacje histonowe współwystępują z odrębnymi modyfikacjami i ścieżkami downstream.46
Profile ekspresji genów
Opracowano metody przewidywania klas fenotypowych guzów mózgu, takich jak typ guza mózgu lub wynik leczenia, dla próbek guzów mózgu na podstawie profili ekspresji genów.47 Wynik kliniczny pacjentów (np. dzieci) z rdzenikami jest wysoce przewidywalny w oparciu o profile ekspresji genów ich guzów w momencie diagnozy.48
Metody te pozwalają na przewidywanie skuteczności leczenia guza mózgu poprzez określenie profilu ekspresji genów co najmniej jednego informatywnego genu, przy czym profil ekspresji genów jest skorelowany z wynikiem leczenia, co umożliwia klasyfikację próbki pod względem wyniku leczenia.49
Rokowanie neuropsychologiczne
Deficyty neurologiczne, poznawcze i neuropsychologiczne są najbardziej upośledzającymi długoterminowymi skutkami guzów mózgu u dzieci.50 Problemy poznawcze i neuropsychologiczne występują częściej w tej populacji w porównaniu z osobami, które przeżyły inne nowotwory dziecięce.51
Deficyty poznawcze
Wielu pacjentów doświadcza zarówno znaczących globalnych deficytów z obniżonym ilorazem inteligencji (IQ), jak i specyficznych deficytów neuropsychologicznych, takich jak upośledzenie funkcji wykonawczych, pamięci i szybkości przetwarzania. Szacuje się, że duża część pacjentów leczonych z powodu guza OUN, w zakresie od 40% do 100%, doświadczy deficytu w domenie neurokognitywnej.52
Dysfunkcje poznawcze związane z rakiem dotykają około jednej trzeciej osób, które przeżyły raka dziecięcego w USA. Neurokognitywne późne efekty u dzieci, które przeżyły guz mózgu, są stosunkowo powszechne i odgrywają znaczącą rolę w modyfikowaniu jakości życia związanej ze zdrowiem (HR-QOL).53
Najczęstsze deficyty funkcjonalne
Najbardziej dotknięte funkcje obejmują uwagę, pamięć roboczą i szybkość przetwarzania. Funkcje wykonawcze (EF) obejmują hamowanie, elastyczność umysłową, planowanie i podejmowanie decyzji, rozumowanie abstrakcyjne, tworzenie pojęć, rozwiązywanie problemów i świadomość.54
Spadki IQ są widoczne u dzieci, które przeżyły nowotwór OUN, już w pierwszym roku po diagnozie i leczeniu, z potencjalną progresją przez następne 5-7 lat.55
Postęp w przewidywaniu rokowania
Ostatnie postępy w dziedzinie badań nad nowotworami mózgu u dzieci przynoszą nowe możliwości w zakresie przewidywania rokowania:
Uczenie głębokie i multimodalne modele predykcyjne
Wprowadzenie głębokiego uczenia zarówno w obrazowaniu, jak i genomice znacznie zaawansowało analizę danych biomedycznych. Opracowano ramy głębokiego uczenia (DL), które łączą te dwie modalności w celu przewidywania rokowania guzów mózgu.56
Wyniki badań pokazują, że proponowane strategie fuzji danych multimodalnych umożliwiają zintegrowanym modelom osiągnięcie lepszej dokładności predykcji niż przy użyciu histopatologii i danych genomowych w izolacji.57 Strategia wczesnej fuzji okazała się najlepiej działającym modelem w przeprowadzonych eksperymentach.58
Wykorzystując koncepcję uczenia transferowego, modele multimodalne dla glejaków dziecięcych mogą być bezpośrednio wykorzystywane do przewidywania przeżycia w innych podtypach z rozsądną wydajnością.59 To sugeruje, że podejście multimodalnego głębokiego uczenia jest obiecującym sposobem uchwycenia trajektorii choroby pacjentów z guzami mózgu.60
Markery MRI jako predyktory funkcji poznawczych
Istnieje potencjał wykorzystania markerów rezonansu magnetycznego (MRI) jako dobrych wskaźników obciążenia guzami mózgu i ich leczenia, a zatem prawdopodobnie jako predyktorów upośledzenia poznawczego na poziomie indywidualnego pacjenta.61
Przewidywanie wyników neurokognitywnych na poziomie indywidualnym umożliwiłoby terminowe i dostosowane wsparcie ze strony szkoły i usług zdrowotnych, promując lepsze wyniki dla tych dzieci, przy efektywnym priorytetowym traktowaniu ograniczonych zasobów opieki zdrowotnej dla osób najbardziej zagrożonych.62
Biorąc pod uwagę zwiększoną liczbę dorosłych, którzy przeżyli nowotwory mózgu w dzieciństwie, a także gorsze długoterminowe wyniki poznawcze, edukacyjne i zawodowe oraz znaczne obciążenie, jakie stanowi to dla pacjentów, rodzin i opieki zdrowotnej, konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań w tym zakresie.63
Przyszłe kierunki poprawy rokowania
Aby poprawić wyniki leczenia dzieci z nowotworami mózgu, kluczowe jest lepsze zrozumienie choroby, znalezienie skuteczniejszych metod leczenia guzów mózgu oraz zmniejszenie toksyczności leczenia.64
Terapie celowane molekularnie
Zrozumienie mechanizmów molekularnych doprowadziło do zwiększonej dokładności i niezawodności diagnozy guza, ujawniło potencjalne cele terapeutyczne i dostarcza racjonalnej podstawy do wzmocnienia lub zmniejszenia intensywności terapii.65
Wiedza o genomowych czynnikach napędzających dziecięce glejaki wysokiego stopnia zaowocowała kilkoma badaniami klinicznymi testującymi leki ukierunkowane przeciwko tej grupie guzów. Szlak PI3K/AKT/mTOR, który promuje przeżycie i wzrost komórek i jest aktywowany w kilku nowotworach, stanowi jeden z celów terapeutycznych.66
Immunoterapia
Napędzany sukcesem w niektórych nowotworach u dorosłych, nastąpił wzrost liczby badań klinicznych wykorzystujących różne formy immunoterapii zarówno dla dorosłych, jak i dziecięcych guzów OUN.67 Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego są badane w guzach mózgu u dorosłych, a kilka badań klinicznych jest w toku, aby wykorzystać inhibitory anty-PD1 i CTLA-4 w dziecięcych glejakach wysokiego stopnia.68
Aktywność kliniczna blokady punktów kontrolnych koreluje z trzema głównymi zmiennymi:69
- Liczba niesynonimicznych/przesunięcia ramki odczytu mutacji somatycznych w guzie, co skutkuje produkcją neoantygenów
- Wysoka ekspresja ligandu PD-1 w komórkach nowotworowych
- Częstotliwość aktywowanych limfocytów T CD8+ w krążeniu
Użyteczność i sukces terapii inhibitorami punktów kontrolnych w nowotworach mózgu u dzieci pozostają jeszcze do wykazania.70
Potrzeba finansowania badań
Mimo że nowotwory mózgu są obecnie główną przyczyną zgonów związanych z rakiem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 19 lat, badania nad dziecięcymi nowotworami mózgu są niedofinansowane. Tylko 4% federalnego finansowania badań nad rakiem jest przeznaczane na badania nad nowotworami wieku dziecięcego.71
Zwiększenie nakładów na badania w tej dziedzinie jest kluczowe dla poprawy rokowania i jakości życia dzieci z nowotworami mózgu.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.