Właściwości farmakodynamiczne
Wyciąg alergenowy pyłku trawy z tymotki łąkowej

Właściwości farmakodynamiczne wyciągu alergenowego pyłku trawy z tymotki łąkowej

Standaryzowany wyciąg alergenowy pyłku trawy z tymotki łąkowej (Phleum pratense) stanowi substancję czynną w produkcie Grazax, dostępnym w postaci liofilizatu doustnego o mocy 75 000 SQ-T (standaryzowana jednostka jakości tabletki).¹ Substancja ta należy do grupy farmakoterapeutycznej wyciągów alergenowych, w szczególności pyłków traw, i posiada kod ATC: V01AA02.²

Mechanizm działania

Grazax jest produktem stosowanym w immunoterapii alergenowej. Swoista immunoterapia polega na systematycznym podawaniu alergenu osobom uczulonym w celu zmodyfikowania odpowiedzi immunologicznej organizmu na ten alergen. Celem takiego działania jest uzyskanie trwałego zniesienia objawów alergicznych, zmniejszenie zapotrzebowania na leki przeciwalergiczne oraz poprawa jakości życia podczas późniejszego, naturalnego kontaktu z alergenem.³

Punktem uchwytu działania farmakodynamicznego wyciągu alergenowego pyłku trawy z tymotki łąkowej jest układ immunologiczny pacjenta. Głównym celem terapii jest indukowanie odpowiedzi immunologicznej na alergen, którym leczony jest pacjent. Chociaż pełny i dokładny mechanizm działania dotyczący efektu klinicznego immunoterapii swoistej nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony i udokumentowany, badania wykazały, że leczenie produktem Grazax prowadzi do wzbudzenia ogólnoustrojowej konkurencyjnej (kompetytywnej) odpowiedzi przeciwciał przeciwko pyłkowi trawy oraz indukowania wzrostu stężenia swoistych przeciwciał IgG4, które utrzymuje się przez 3 lata leczenia.⁴ Co istotne, po dwóch latach od zakończenia leczenia produktem Grazax nadal stwierdzano zwiększone stężenie IgG4, choć znaczenie kliniczne tych wyników nie zostało jeszcze jednoznacznie określone.⁵

Efekty modyfikujące przebieg choroby

Wyciąg alergenowy pyłku trawy z tymotki łąkowej stosowany w produkcie Grazax jest używany w leczeniu modyfikującym przebieg alergicznego nieżytu nosa i zapalenia spojówek wywołanych przez pyłki traw u pacjentów z klinicznie istotnymi objawami.⁶ Badania kliniczne wykazały modyfikację przebiegu choroby u dorosłych i dzieci w postaci długotrwałego efektu leczenia nieżytu nosa i zapalenia spojówek, obserwowanego po 2 latach od zakończenia 3-letniego okresu leczenia produktem Grazax.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne u dorosłych

Skuteczność produktu Grazax podawanego raz na dobę w leczeniu alergicznego nieżytu nosa i zapalenia spojówek została oceniona w międzynarodowym badaniu klinicznym GT-08 z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 634 dorosłych pacjentów. Warto zauważyć, że 72% tych pacjentów miało dodatnie wyniki testów skórnych na jeden lub więcej alergenów innych niż pyłki traw. Skuteczność określano na podstawie średnich dziennych ocen objawów nieżytu nosa i zapalenia spojówek oraz stosowanego leczenia podczas jednego sezonu pylenia traw. Leczenie rozpoczęto co najmniej 16 tygodni przed przewidywanym początkiem pierwszego sezonu pylenia traw i kontynuowano przez cały rok.⁸

Badania wykazały, że przyjmowanie produktu Grazax codziennie przez 3 lata przez dorosłych pacjentów powodowało modyfikację przebiegu choroby, a efekt utrzymywał się po zakończeniu leczenia – zarówno po roku, jak i po dwóch latach po zakończeniu terapii. Skuteczność działania zmieniała się w ciągu 5 sezonów pylenia, osiągając szczyt w 2. sezonie oraz wykazując tendencję do stopniowego jej zmniejszenia od sezonu 3. do sezonu 5. (jeden dodatkowy sezon leczenia + dwa sezony obserwacji kontrolnych bez leczenia).⁹ Różnice w skuteczności leczenia mogły wynikać ze zmiennego narażenia na pyłki traw, choć nie można obecnie jednoznacznie ustalić, czy zmniejszenie narażenia na pyłki traw jest jedynym wyjaśnieniem ewentualnej tendencji do stopniowego zmniejszenia skuteczności leczenia, obserwowanej w sezonach 3-5.¹⁰

Wyniki po 3 latach codziennego leczenia produktem Grazax

Przeprowadzone badania kliniczne dostarczyły obszernych danych na temat skuteczności produktu Grazax podczas 3-letniego okresu leczenia i 2-letniego okresu obserwacji po jego zakończeniu. Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych po 3 latach leczenia wykazała istotne statystycznie różnice między grupą otrzymującą Grazax a grupą placebo.¹¹

Pierwszorzędowe punkty końcowe

¹²

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności

W ocenie drugorzędowych punktów końcowych skuteczności wykorzystano kilka parametrów, w tym ocenę jakości życia, ocenę całkowitą, dni dobrego samopoczucia oraz dni, w których nie występowały objawy i nie przyjmowano leków. We wszystkich tych parametrach zaobserwowano istotne różnice między grupą otrzymującą Grazax a grupą placebo.¹³

W pierwszym roku leczenia odnotowano następujące rezultaty:

• Ocena jakości życia: 1,03 dla Grazax vs 1,40 dla placebo (różnica 26%, p<0,0001)
• Całkowita ocena: 82% dla Grazax vs 55% dla placebo (różnica 49%, p<0,0001)
• Dni dobrego samopoczucia: 45% dla Grazax vs 33% dla placebo (różnica 38%, p<0,0001)
• Procent pacjentów z więcej niż 50% dniami dobrego samopoczucia: 40% dla Grazax vs 24% dla placebo (różnica 66%, p<0,0001)

¹⁴

W drugim roku leczenia:

• Ocena jakości życia: 0,85 dla Grazax vs 1,26 dla placebo (różnica 33%, p<0,0001)
• Dni dobrego samopoczucia: 49,6% dla Grazax vs 33,4% dla placebo (różnica 48%, p<0,0001)
• Procent pacjentów z więcej niż 50% dniami dobrego samopoczucia: 47,1% dla Grazax vs 28,5% dla placebo (różnica 65%, p=0,0008)
• Dni, w których nie występowały objawy i nie przyjmowano leków: 45,8% dla Grazax vs 31,7% dla placebo (różnica 45%, p<0,0001)

¹⁵

W trzecim roku leczenia:

• Ocena jakości życia: 0,78 dla Grazax vs 1,01 dla placebo (różnica 23%, p=0,0058)
• Dni dobrego samopoczucia: 43,0% dla Grazax vs 30,4% dla placebo (różnica 41%, p=0,0004)
• Procent pacjentów z więcej niż 50% dniami dobrego samopoczucia: 43% dla Grazax vs 24% dla placebo (różnica 79%, p=0,0011, iloraz szans 2,4 [1,4;4,0])
• Dni, w których nie występowały objawy i nie przyjmowano leków: 34,1% dla Grazax vs 24,1% dla placebo (różnica 41,7%, p=0,0035)

¹⁶

W czwartym roku (obserwacja po zakończeniu leczenia):

• Ocena jakości życia: 0,82 dla Grazax vs 1,07 dla placebo (różnica 23%, p=0,0041)
• Dni dobrego samopoczucia: 50% dla Grazax vs 38,1% dla placebo (różnica 31%, p=0,0020)
• Procent pacjentów z więcej niż 50% dniami dobrego samopoczucia: 53,1% dla Grazax vs 34,0% dla placebo (różnica 56%, p=0,0031, iloraz szans 2,2 [1,3;3,7])
• Dni, w których nie występowały objawy i nie przyjmowano leków: 35,2% dla Grazax vs 27,6% dla placebo (różnica 27%, p=0,0384)

¹⁷

W piątym roku (obserwacja po zakończeniu leczenia):

• Ocena jakości życia: 0,69 dla Grazax vs 0,85 dla placebo (różnica 19%, p=0,0587)
• Dni dobrego samopoczucia: 49,7% dla Grazax vs 40,0% dla placebo (różnica 24%, p=0,0203)
• Procent pacjentów z więcej niż 50% dniami dobrego samopoczucia: 49,5% dla Grazax vs 35,0% dla placebo (różnica 41%, p=0,0280, iloraz szans 1,8 [1,1;3,1])
• Dni, w których nie występowały objawy i nie przyjmowano leków: 33,5% dla Grazax vs 28,0% dla placebo (różnica 20%, p=0,1737)

¹⁸

Dla każdego z ocenianych objawów nieżytu nosa i zapalenia spojówek, takich jak wyciek z nosa, zatkany nos, kichanie, swędzący nos, uczucie piasku w oczach/czerwone/swędzące oczy oraz łzawiące oczy, wykazano statystycznie istotny efekt leczenia.¹⁹

Wpływ czasu rozpoczęcia leczenia na skuteczność

W badaniu z krótszym okresem leczenia wstępnego stwierdzono mniejszą redukcję objawów i punktów określających ilość stosowanych leków. Leczenie produktem Grazax rozpoczęte około 2 miesiące przed oraz w trakcie sezonu pylenia traw skutkowało ograniczeniem objawów o 16% (p=0,071) oraz zmniejszeniem wartości punktów określających ilość stosowanych leków o 28% (p=0,047) w analizie dla całej grupy pacjentów.²⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Krótkotrwałą skuteczność produktu Grazax w leczeniu nieżytu nosa i zapalenia spojówek u dzieci oceniono w badaniu GT-12 z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanym za pomocą placebo. W badaniu uczestniczyło 238 dzieci w wieku 5-16 lat z nieżytem nosa i zapaleniem spojówek wywołanym przez pyłek trawy, z astmą lub bez astmy. Pacjenci rozpoczynali leczenie przed sezonem pylenia i kontynuowali je przez cały sezon pylenia.²¹

Długotrwałą skuteczność produktu Grazax oceniono w międzynarodowym badaniu GT-21 z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanym za pomocą placebo, z udziałem 812 dzieci w wieku 5-12 lat z klinicznie istotnym alergicznym nieżytem nosa i zapaleniem spojówek wywołanym przez pyłek trawy oraz bez astmy w wywiadzie medycznym.²²

Wyniki badania GT-12

W badaniu GT-12 osiągnięto istotną statystycznie poprawę w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych u dzieci leczonych produktem Grazax w porównaniu z grupą placebo:

• Ocena objawów nieżytu nosa i zapalenia spojówek: 2,18 dla Grazax vs 2,80 dla placebo (różnica bezwzględna 0,62, różnica względna 22%, p=0,0215)
• Ocena leczenia nieżytu nosa i zapalenia spojówek: 0,78 dla Grazax vs 1,19 dla placebo (różnica bezwzględna 0,41, różnica względna 34%, p=0,0156)

²³

Również w najważniejszych drugorzędowych punktach końcowych zaobserwowano istotną poprawę:

• Ocena objawów nieżytu nosa i zapalenia spojówek w szczycie sezonu pylenia traw: 2,84 dla Grazax vs 3,91 dla placebo (różnica bezwzględna 1,07, różnica względna 27%, p=0,0059)
• Ocena leczenia nieżytu nosa i zapalenia spojówek w szczycie sezonu pylenia traw: 0,87 dla Grazax vs 2,40 dla placebo (różnica bezwzględna 1,53, różnica względna 64%, p=0,0013)
• Dni dobrego samopoczucia: 52% dla Grazax vs 42% dla placebo (różnica bezwzględna 9%, różnica względna 22%, p=0,0225)

²⁴

Wyniki badania GT-21

W badaniu GT-21 oceniano wyniki leczenia w drugorzędowym punkcie końcowym dotyczącym oceny objawów nieżytu nosa i zapalenia spojówek w szczycie sezonu pylenia traw w okresie pięciu lat (3 lata leczenia + 2 lata obserwacji):

• 1. rok leczenia: 19,4 dla Grazax vs 25,5 dla placebo (różnica bezwzględna 6,1 [2,7; 9,4], różnica względna 24%, p<0,001)
• 2. rok leczenia: 20,3 dla Grazax vs 28,8 dla placebo (różnica bezwzględna 8,4 [5,0; 11,9], różnica względna 29%, p<0,001)
• 3. rok leczenia: 21,9 dla Grazax vs 31,1 dla placebo (różnica bezwzględna 9,23 [5,7; 12,8], różnica względna 30%, p<0,001)
• 4. rok – obserwacja: 23,5 dla Grazax vs 30,3 dla placebo (różnica bezwzględna 6,7 [3,1; 10,3], różnica względna 22%, p<0,001)
• 5. rok – obserwacja: 19,6 dla Grazax vs 25,5 dla placebo (różnica bezwzględna 5,8 [2,2; 9,4], różnica względna 23%, p=0,002)

²⁵

Dodatkowo oceniano codzienną ocenę objawów nieżytu nosa i zapalenia spojówek oraz ocenę leczenia nieżytu nosa i zapalenia spojówek w szczycie sezonu pylenia traw:

• 5. rok – obserwacja (codzienna ocena objawów): 15,2 dla Grazax vs 19,5 dla placebo (różnica bezwzględna 4,4 [1,35; 7,40], różnica względna 22%)
• 5. rok – obserwacja (ocena leczenia): 4,9 dla Grazax vs 6,7 dla placebo (różnica bezwzględna 1,8 [0,9; 2,7], różnica względna 27%)

²⁶

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Standaryzowany wyciąg alergenowy pyłku trawy z tymotki łąkowej (Phleum pratense) wykazuje kompleksowe działanie immunomodulujące, które prowadzi do znaczącej modyfikacji przebiegu alergicznego nieżytu nosa i zapalenia spojówek. Działanie to manifestuje się poprzez indukcję odpowiedzi immunologicznej z wytworzeniem przeciwciał IgG4, których stężenie utrzymuje się nawet po zakończeniu leczenia. Przeprowadzone badania kliniczne zarówno u dorosłych, jak i u dzieci wykazały istotną statystycznie skuteczność w zmniejszaniu objawów choroby, poprawie jakości życia oraz zmniejszeniu zapotrzebowania na leki przeciwalergiczne. Co szczególnie istotne, efekt terapeutyczny utrzymuje się po zakończeniu leczenia, co potwierdza modyfikujący przebieg choroby charakter tej terapii.²⁷