Właściwości farmakodynamiczne
Treosulfan

Właściwości farmakodynamiczne treosulfanu

Treosulfan jest substancją czynną klasyfikowaną w grupie farmakoterapeutycznej jako cytostatyk, lek alkilujący, ester kwasu sulfonowego (kod ATC: L01 AB02). Jest to dwufunkcyjny lek alkilujący, którego aktywność przeciwnowotworczą potwierdzono zarówno w badaniach przesiewowych na modelach zwierzęcych, jak i w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów.¹

Mechanizm molekularny działania

Działanie przeciwnowotworowe treosulfanu wynika z jego zdolności do przekształcania się in vivo w związki epoksydowe. W warunkach fizjologicznych (pH 7,4; 37°C) treosulfan ulega nieenzymatycznej transformacji poprzez monoepoksyd do diepoksydu (diepoksybutanu), którego okres półtrwania wynosi 2,2 godziny.²

Utworzone epoksydy reagują z centrami nukleofilowymi w DNA i poprzez wtórne mechanizmy biologiczne odpowiadają za działanie przeciwnowotworowe. Istotnym aspektem jest fakt, że już pierwszy powstający in vivo monoepoksyd może powodować alkilację centrum nukleofilowego w DNA. Prowadzi to do związania substancji z DNA w wyniku reakcji chemicznej jeszcze przed utworzeniem drugiego pierścienia epoksydowego.³

Spektrum działania przeciwnowotworowego

Treosulfan charakteryzuje się szerokim zakresem działania przeciwnowotworowego i przeciwbiałaczkowego. W badaniach przedklinicznych wykazano jego skuteczność w przypadku:⁴

• Przeszczepów chłoniaków i białaczek u myszy i szczurów
• Mięsaków i wątrobiaków
• Ksenograftów ludzkich komórek nowotworowych
• Próbek biopsyjnych nowotworów
• Linii komórkowych

⁵

Skuteczność treosulfanu potwierdzono dla różnych dróg podania: dootrzewnowej, dożylnej, a także doustnej.⁶

Skuteczność kliniczna treosulfanu

Treosulfan w terapii skojarzonej raka jajnika

Skuteczność kliniczna treosulfanu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów z rakiem jajnika została potwierdzona w dużym randomizowanym badaniu klinicznym obejmującym 519 pacjentów. Uczestniczki zostały zrandomizowane do dwóch grup otrzymujących:⁷

• Cisplatynę (70 mg/m²) w skojarzeniu z treosulfanem (5 g/m²) – schemat PT
• Cisplatynę (70 mg/m²) w skojarzeniu z cyklofosfamidem (1 g/m²) – schemat PC

⁸

Oba schematy stosowano w cyklach co 4 tygodnie. Po medianie obserwacji wynoszącej 5 lat, analizie skuteczności poddano 366 pacjentów (PC: 179; PT: 187), a ocenie bezpieczeństwa 290 pacjentów (PC: 135; PT: 155).⁹

Wyniki badania wykazały, że mediana czasu do progresji (pierwszorzędowy punkt końcowy) była dłuższa w grupie stosującej schemat cisplatyna/treosulfan w porównaniu do schematu z cyklofosfamidem (20,6 vs 15,1 miesiąca), jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (P = 0,3). Nie zaobserwowano również istotnych różnic pomiędzy schematami terapeutycznymi w zakresie wskaźników odpowiedzi ani czasu przeżycia całkowitego (29,4 vs 33,5 miesiąca; P = 0,8).¹⁰

W profilu bezpieczeństwa zauważono istotne różnice: w grupie PC zaobserwowano znacząco bardziej nasiloną utratę włosów (P = 0,0001), natomiast w grupie PT wystąpiła bardziej nasilona leukocytopenia (P = 0,01). Warto podkreślić, że jakość życia była lepsza u pacjentów leczonych schematem zawierającym treosulfan.¹¹

Treosulfan w monoterapii zaawansowanego raka jajnika

Skuteczność treosulfanu stosowanego w monoterapii drogą dożylną (5–7 g/m² co 4 tygodnie) oceniono w badaniu fazy II z udziałem 88 pacjentek wstępnie leczonych z powodu zaawansowanego raka jajnika. Spośród 80 pacjentek, u których możliwe było przeprowadzenie oceny skuteczności, zaobserwowano:¹²

• 2 odpowiedzi całkowite
• 13 odpowiedzi częściowych

¹³

Łączny obiektywny współczynnik odpowiedzi wyniósł 19%. Wśród pacjentek, które pozytywnie zareagowały na leczenie, mediana czasu przeżycia wynosiła 41 miesięcy. U 34 pacjentek zaobserwowano stabilizację choroby, a ich mediana przeżycia wyniosła 18 miesięcy.¹⁴

Szczególną uwagę zwraca grupa 48 kobiet z chorobą postępującą w ciągu 12 miesięcy od terapii pierwszorzędowej – w tej populacji również osiągnięto wskaźnik odpowiedzi wynoszący 19%, a stabilizację choroby uzyskano u 31% pacjentek.¹⁵

Profil bezpieczeństwa treosulfanu w monoterapii był korzystny – toksyczne działania niepożądane występowały rzadko i miały umiarkowane nasilenie. Nie zaobserwowano zagrażającej życiu mielosupresji, wymiotów opornych na leczenie ani łysienia.¹⁶

Stosowanie treosulfanu w populacji pediatrycznej

Należy zaznaczyć, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania treosulfanu u dzieci i młodzieży z nowotworami nie zostały dotychczas ustalone. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących tej grupy wiekowej.¹⁷