Działania niepożądane
Tlenek azotu

Działania niepożądane tlenku azotu – wprowadzenie

Tlenek azotu (NO) jest substancją stosowaną w formie gazu medycznego podawanego drogą wziewną. Na rynku dostępny jest w postaci różnych preparatów, takich jak NOXAP (200 ppm mol/mol i 800 ppm mol/mol), Tlenek azotu Messer (800 ppm v/v) oraz VasoKINOX (450 ppm mol/mol i 800 ppm mol/mol). Pomimo udokumentowanych korzyści terapeutycznych, stosowanie tlenku azotu może wiązać się z występowaniem szeregu działań niepożądanych, które personel medyczny powinien znać i monitorować.^{1 2 3}

Klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych

W dokumentacji produktów leczniczych zawierających tlenek azotu stosuje się następującą klasyfikację częstości występowania działań niepożądanych: ^{1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (4} <sup data-drug="Tlenek azotu Messer" data-section="Działania niepożądane" title="Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (5 <sup data-drug="VasoKINOX" data-section="Działania niepożądane" title="Opublikowane działania niepożądane wymienione są zgodnie z konwencją częstotliwości występowania według MedDRA (bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (6

• Bardzo często: występuje u więcej niż 1 na 10 pacjentów (≥1/10)
• Często: występuje u 1 do 10 na 100 pacjentów (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często: występuje u 1 do 10 na 1000 pacjentów (≥1/1000 do <1/100)
• Rzadko: występuje u 1 do 10 na 10 000 pacjentów (≥1/10 000 do <1/1000)
• Bardzo rzadko: występuje u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów (<1/10 000)
• Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

^{1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (4}

Działania niepożądane tlenku azotu – analiza szczegółowa

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Methemoglobinemia jest istotnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem tlenku azotu. Wystąpienie methemoglobinemii zależy od dawki podawanego tlenku azotu. Podwyższony poziom methemoglobiny prowadzi do niedotlenienia tkanek. Wystąpienie stężenia methemoglobiny na poziomie >5% podczas inhalacji tlenkiem azotu w stężeniach <20 ppm jest bardzo rzadkie (<1/10 000). Należy zaznaczyć, że noworodki mają obniżony poziom aktywności reduktazy MetHb i są przez to bardziej narażone na ryzyko wystąpienia methemoglobinemii. ^{5% podczas inhalacji tlenkiem azotu w stężeniach < 20 ppm jest bardzo rzadkie (7 8 9}

Według danych z charakterystyk produktów leczniczych, methemoglobinemia występuje z częstością niezbyt często (VasoKINOX) lub jej częstość nie jest dokładnie określona (Tlenek azotu Messer klasyfikuje ją jako bardzo częstą w zaburzeniach krwi i układu chłonnego).^{10 11}

Trombocytopenia (zmniejszenie liczby płytek krwi) jest zgłaszana jako bardzo częste działanie niepożądane w preparacie Tlenek azotu Messer oraz jako częste działanie niepożądane w preparacie VasoKINOX.^{12 13}

Jeśli chodzi o hemostazę, badania przedkliniczne sugerowały, że tlenek azotu hamuje agregację płytek krwi, jednakże badania kliniczne nie potwierdziły tych ustaleń. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie stwierdzono istotnej różnicy w występowaniu powikłań krwotocznych pomiędzy pacjentami leczonymi tlenkiem azotu a grupą kontrolną.¹⁴

Efekt z odbicia (reakcja z odbicia)

Jednym z najczęstszych i potencjalnie najpoważniejszych działań niepożądanych jest efekt z odbicia (reakcja nawrotowa) po przerwaniu podawania tlenku azotu. Gwałtowne przerwanie inhalacji tlenkiem azotu prowadzi bardzo często (>1/10) do szybkiej reakcji z odbicia, przejawiającej się nasilonym skurczem naczyń płucnych i hipoksemią połączoną z gwałtowną zapaścią krążeniowo-oddechową. ^{1/10) do szybkiej reakcji z odbicia, przejawiającej się nasilonym skurczem naczyń płucnych i hipoksemią połączoną z gwałtowną zapaścią krążeniowo-oddechową.”>15 16 17}

Przerwanie leczenia wziewnego z użyciem tlenku azotu po długotrwałej inhalacji wiąże się u wszystkich pacjentów z przejściowym nadciśnieniem płucnym, utrzymującym się około jednej godziny. Zaobserwowano w warunkach klinicznych, że po 10–30 godzinach leczenia tlenkiem azotu jego nagłe przerwanie powoduje efekt z odbicia u około 75% pacjentów ze zmianami w wymianie gazowej w płucach i różnym poziomem desaturacji jako głównymi skutkami.¹⁸

U jednej trzeciej pacjentów dochodzi do niestabilności hemodynamicznej, przy czym obniżenie PaO2 jest tym większe, im większa była dawka tlenku azotu. Ograniczenie dawki do 1 ppm przed przerwaniem leczenia pozwala na minimalne obniżenie PaO2 po zakończeniu terapii.¹⁹

Tworzenie dwutlenku azotu (NO₂)

Istotnym potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem tlenku azotu jest tworzenie dwutlenku azotu (NO₂). Reakcja NO z O₂, w wyniku której powstaje NO₂, przebiega gwałtownie przy wysokich stężeniach NO, lecz przy stężeniach terapeutycznych wdychanego tlenku azotu jest ona powolna.²⁰

U zwierząt podwyższony poziom NO₂ (>10 ppm) powoduje obrzęk płuc, krwawienie z pęcherzyków płucnych, zmiany w aktywności surfaktantów, hiperplazję komórek pęcherzyków płucnych, gromadzenie fibryny, neutrofili i makrofagów w płucach oraz zgon. Przedłużające się wdychanie NO₂ było związane ze zwyrodnieniem komórek śródmiąższowych płuc oraz umiarkowaną rozedmą płuc. ^{10 ppm) powoduje obrzęk płuc, krwawienie z pęcherzyków płucnych, zmiany w aktywności surfaktantów, hiperplazję komórek pęcherzyków płucnych, gromadzenie fibryny, neutrofili i makrofagów w płucach oraz zgon. Ponadto przedłużające się wdychanie NO2 było związane ze zwyrodnieniem komórek śródmiąższowych płuc oraz umiarkowaną rozedmą płuc.”>21}

W przypadku ludzi wdychanie NO₂ w stężeniu 2 ppm zwiększa przepuszczalność pęcherzyków płucnych i reaktywność dróg oddechowych. Nie stwierdzono jednak znaczącego podwyższenia stężenia NO₂ przy niskich dawkach terapeutycznych (<20 ppm) podawanego w drodze inhalacji NO, a w większości badań klinicznych wskazano, że objawy toksyczności klinicznej NO₂ są bardzo rzadkim (<1/10 000) powikłaniem. Należy utrzymywać możliwie jak najniższe stężenie NO₂, które musi być niższe niż 0,5 ppm.<sup data-drug="Noxap" data-section="Działania niepożądane" title="W przypadku ludzi wdychanie NO2 w stężeniu 2 ppm zwiększa przepuszczalność pęcherzyków płucnych i reaktywność dróg oddechowych. Nie stwierdzono znaczącego podwyższenia stężenia NO2 przy niskich dawkach terapeutycznych (< 20 ppm) podawanego w drodze inhalacji NO, a w większości badań klinicznych wskazano, że objawy toksyczności klinicznej NO2 są bardzo rzadkim (22

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

W zakresie układu oddechowego raportowane są następujące działania niepożądane:

• Niedodma – występuje często w przypadku preparatów Tlenek azotu Messer i VasoKINOX^{23 24}
• Hipoksja – występuje z częstością nieznaną w VasoKINOX²⁵
• Duszność – występuje z częstością nieznaną w VasoKINOX²⁶
• Dyskomfort w klatce piersiowej – występuje z częstością nieznaną w VasoKINOX²⁷
• Suchość w gardle – występuje z częstością nieznaną w VasoKINOX²⁸

Zaburzenia układu nerwowego

W obrębie układu nerwowego mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

• Ból głowy – często (Tlenek azotu Messer) lub z częstością nieznaną (VasoKINOX)^{29 30}
• Zawroty głowy – często (Tlenek azotu Messer) lub z częstością nieznaną (VasoKINOX)^{31 32}

Zaburzenia serca i naczyń

W zakresie układu sercowo-naczyniowego obserwowano:

• Bradykardia (po nagłym przerwaniu leczenia) – rzadko (Tlenek azotu Messer) lub z częstością nieznaną (VasoKINOX)^{33 34}
• Niedociśnienie – często (Tlenek azotu Messer, VasoKINOX)^{35 36}

Brak odpowiedzi na leczenie

Brak odpowiedzi na leczenie tlenkiem azotu obserwuje się w 30–45% przypadków, co należy uwzględnić w procesie terapeutycznym.³⁷

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych tlenku azotu

Poniższa tabela przedstawia zbiorcze zestawienie głównych działań niepożądanych tlenku azotu na podstawie danych z charakterystyk produktów leczniczych:

^{38 39 40}

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.^{41 42 43}

Zapobieganie najważniejszym działaniom niepożądanym

Aby zminimalizować ryzyko najpoważniejszych działań niepożądanych tlenku azotu, należy stosować następujące środki ostrożności:

1. Zapobieganie reakcji z odbicia: Nie należy gwałtownie przerywać leczenia tlenkiem azotu. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki przed całkowitym odstawieniem leku. Ograniczenie dawki do 1 ppm przed przerwaniem leczenia pozwala na minimalne obniżenie PaO2 po zakończeniu terapii.⁴⁴
2. Monitorowanie methemoglobinemii: Podczas terapii tlenkiem azotu należy regularnie monitorować poziom methemoglobiny we krwi, szczególnie u noworodków ze względu na ich obniżoną aktywność reduktazy methemoglobiny.⁴⁵
3. Kontrola stężenia NO₂: Należy utrzymywać możliwie jak najniższe stężenie NO₂, które musi być niższe niż 0,5 ppm. W tym celu konieczne jest stosowanie odpowiednich systemów monitorowania stężenia gazów.⁴⁶

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania

Żadne z przeprowadzonych badań klinicznych z grupą kontrolną nie wykazało długoterminowych działań niepożądanych leczenia wziewnego tlenkiem azotu, które stwarzałyby konieczność ponownej hospitalizacji lub świadczenia szczególnych usług medycznych, albo były przyczyną choroby płuc lub następstw neurologicznych.⁴⁷

W badaniu NINOS grupy leczone były podobne pod względem częstości występowania i nasilenia krwotoków śródczaszkowych, krwotoków stopnia IV, leukomalacji okołokomorowej, zawałów krwotocznych, napadów padaczkowych wymagających leków przeciwdrgawkowych, krwotoków płucnych lub żołądkowo-jelitowych.⁴⁸