Właściwości farmakodynamiczne
Tlenek azotu

Tlenek azotu – właściwości farmakodynamiczne

Tlenek azotu (NO) należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki działające na układ oddechowy, kod ATC: R07AX01. Jest to naturalny związek wytwarzany przez wiele komórek w organizmie, który podawany wziewnie wywiera selektywne działanie rozszerzające na naczynia płucne.¹²³

Mechanizm działania

Tlenek azotu powoduje rozluźnienie mięśni gładkich naczyń krwionośnych poprzez wiązanie z grupą hemową cytozolowej cyklazy guanylanowej. Prowadzi to do aktywacji tego enzymu i wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego guanozyno-3′,5′-monofosforanu (cGMP), co w konsekwencji skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych.⁴⁵⁶

Wzrost stężenia cGMP wewnątrz płytek krwi może również wpływać na hamowanie agregacji płytek.⁷

Selektywność działania

Wartość terapeutyczna inhalacji tlenkiem azotu polega na selektywnym rozszerzaniu naczyń płucnych przy zminimalizowaniu oddziaływania na układ krążenia. Ta selektywność wobec płuc wynika z szybkiej inaktywacji NO poprzez reakcję z grupami hemowymi hemoglobiny krążącej w pobliżu miejsca jego dyfuzji poprzez błonę pęcherzykowo-włośniczkową.⁸⁹

Średni okres występowania tlenku azotu in vivo wynosi zaledwie kilka sekund, co podkreśla jego szybki metabolizm i możliwość precyzyjnego działania miejscowego.¹⁰

Działanie farmakodynamiczne

Tlenek azotu podawany wziewnie zwiększa ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej (PaO2) poprzez rozszerzanie naczyń płucnych w lepiej wentylowanych obszarach płuc. Powoduje to przemieszczenie przepływu krwi z obszarów o niskim stosunku wentylacji do perfuzji (V/Q) do obszarów o prawidłowym współczynniku V/Q.¹¹¹²¹³

Produkt VasoKINOX wywołuje obniżenie płucnego oporu naczyniowego i jest skuteczny jedynie w przypadku istnienia wazokonstrykcji w wentylowanym obszarze płucnym.¹⁴ Skuteczność tlenku azotu zależy od napowietrznienia niedodmowych obszarów płuc.¹⁵

W badaniach wykazano, że tlenek azotu wywiera działanie farmakodynamiczne w obrębie płuc już przy stężeniu 1 ppm w drogach oddechowych.¹⁶¹⁷

Reakcje chemiczne tlenku azotu

Tlenek azotu wchodzi w reakcję chemiczną z tlenem, tworząc dwutlenek azotu. Posiada niesparowany elektron, co powoduje, że cząsteczka ta jest chemicznie czynna. W tkance biologicznej tlenek azotu może tworzyć z ponadtlenkiem (O2-) nadtlenoazotyn, który jest nietrwały i może powodować uszkodzenia tkanki, wchodząc w dalsze reakcje utleniania-redukcji.¹⁸

Ponadto, tlenek azotu posiada chemiczne powinowactwo do metaloprotein i może również wchodzić w reakcje z grupami SH w związkach nitrozowych wchodzących w skład białek. Kliniczne znaczenie reaktywności chemicznej tlenku azotu w tkance nie jest w pełni poznane.¹⁹

Skuteczność kliniczna w różnych stanach patologicznych

W badaniach klinicznych potwierdzono, że w przebiegu różnych stanów patologicznych podawany wziewnie tlenek azotu zmniejsza płucny opór naczyniowy i poprawia natlenienie krwi.²⁰ Poniżej przedstawiono działanie tlenku azotu w poszczególnych jednostkach chorobowych.

Przetrwałe nadciśnienie płucne u noworodków

Samoistne nadciśnienie płucne u noworodka występuje jako pierwotna wada rozwojowa lub jako stan wtórny wywołany innymi chorobami, takimi jak zespół aspiracji smółki (MAS), zapalenie płuc, posocznica, choroba błon szklistych, wrodzona przepuklina przeponowa (CDH) oraz niedorozwój płuc. W tych stanach chorobowych opór w naczyniach płucnych jest duży, czego wynikiem jest hipoksemia, jako wtórny skutek prawo-lewego przecieku krwi przez drożny przewód tętniczy i otwór owalny serca.²¹

U nowo narodzonych dzieci z samoistnym nadciśnieniem płucnym, tlenek azotu podawany wziewnie może poprawiać utlenowanie krwi.²²

W przypadku noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym inhalacja tlenkiem azotu poprawia natlenienie i zmniejsza ryzyko konieczności zastosowania membranowego natleniania pozaustrojowego (ECMO).²³²⁴

Metaanaliza badań klinicznych u noworodków

W metaanalizie randomizowanych badań klinicznych prowadzonych u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym bez wrodzonej przepukliny przeponowej (n = 548) wykazano, że podawany wziewnie tlenek azotu ogranicza zapotrzebowanie na ECMO (ryzyko względne: 0,73; 95% CI: 0,60 do 0,90) i poprawia natlenienie (PaO2 o średnio 53,3 mm Hg; 95% CI: 44,8 do 61,4; wskaźnik utlenowania o średnio -12,2; 95% CI: -14,1 do -9,9).²⁵

W przypadku noworodków z hipoksyjną niewydolnością oddechową (n = 989) w metaanalizie wykazano, że inhalacja NO poprawia PaO2 z różnicą wynoszącą 46,4 Tr w porównaniu z grupą kontrolną (95% CI, 34,2 do 58,5) oraz znacząco obniża wskaźnik natlenienia o 10,7 w porównaniu z grupą kontrolną (95% CI, -14,1 do -7,4). Częstość zgonów lub konieczności stosowania membranowego natleniania pozaustrojowego (ECMO) była znacząco mniejsza wskutek prowadzenia leczenia podawanym wziewnie NO, przy względnym ryzyku wynoszącym 0,72 w porównaniu z grupą kontrolną (95% CI, 0,6–0,87).²⁶

Przeprowadzono meta-analizę na podstawie 14 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych u niemowląt urodzonych o terminie lub w jego okolicach, u których występowała hipoksemiczną niewydolność oddechowa. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie zapotrzebowania na pozaustrojowe natlenianie membranowe (ECMO) (ryzyko względne 0.63, 95% przedział ufności (CI) 0.54, 0.75) (n = 810).²⁷

Parametry natlenienia odnotowano w sześciu badaniach włączonych do meta-analizy. Między 30 a 60 minutą leczenia, Wskaźnik natlenienia jest znacznie mniejszy w grupie stosującej iNO (średnia różnica ważona -9.59, 95% CI -12.50, -6.68) (n = 698). PaO₂ w ciągu 30 do 60 minut po leczeniu jest znacznie wyższy w grupie iNO (średnia ważona różnica 45.5 mm Hg, 95% CI 34.7, 56.3) (n = 699). Natlenienie poprawia się u około 50% niemowląt otrzymujących iNO (n = 698).²⁸

Badania kliniczne NINOS i CINRGI

W badaniu NINOS, 235 nowo narodzonych dzieci z hipoksyjną niewydolnością oddechową randomizowano do grup otrzymujących 100% O2 łącznie z tlenkiem azotu (n=114) lub bez tlenku azotu (n=121). Tlenek azotu był podawany w większości przypadków w stężeniu początkowym 20 ppm, w miarę możliwości zmniejszanym, z medianą czasu podawania wynoszącą 40 godzin. Celem tego randomizowanego, kontrolowanego z wykorzystaniem placebo badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą było ustalenie, czy podawany wziewnie tlenek azotu zmniejsza częstość zgonów i (lub) konieczność zastosowania pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ECMO).²⁹

W przypadku nowo narodzonych dzieci, u których nie wystąpiła pełna odpowiedź na leczenie w dawce 20 ppm, ocenie poddawano odpowiedź kliniczną przy podawaniu tlenku azotu lub gazu kontrolnego w dawce 80 ppm. Analiza prospektywnie ustalonego pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli łącznej częstości zgonów i (lub) zastosowania ECMO, wykazała istotna korzyść dla grupy leczonej, wynikającą ze stosowania tlenku azotu (46% vs. 64%, p = 0,006). Ponadto, analiza danych wykazała brak dodatkowych korzyści wynikających ze stosowania tlenku azotu w wyższej dawce.³⁰

Zaobserwowane zdarzenia niepożądane wystąpiły w obu grupach z podobną częstością. Wyniki badań kontrolnych przeprowadzonych u dzieci w wieku od 18 do 24 miesięcy, w zakresie czynności umysłowych, motorycznych, audiologicznych i neurologicznych, w obu grupach przedstawiały się podobnie.³¹

W badaniu CINRGI, 186 nowo narodzonych dzieci (urodzonych o czasie lub prawie o czasie) z hipoksyjną niewydolnością oddechową i bez hipoplazji randomizowano do grupy otrzymującej tlenek azotu (n = 97) lub azot (placebo; n = 89) w początkowej dawce 20 ppm zmniejszonej do 5 ppm w czasie od 4 do 24 godzin, z medianą czasu podawania wynoszącą 44 godziny. Prospektywnie ustalonym pierwszorzędowym punktem końcowym było zastosowanie pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ECMO).³²

W grupie otrzymującej tlenek azotu znacznie mniejsza liczba nowo narodzonych dzieci wymagała zastosowania ECMO w porównaniu do grupy kontrolnej (31% vs. 57%, p < 0,001). W grupie otrzymującej tlenek azotu utlenowanie, ustalone z wykorzystaniem wskaźników takich jak PaO2, OI (wskaźnik utlenowania) oraz gradient pęcherzykowo-tętniczy, były znacznie lepsze (p < 0,001 dla wszystkich parametrów).<sup data-drug="Tlenek azotu Messer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej tlenek azotu znacznie mniejsza liczba nowo narodzonych dzieci wymagała zastosowania ECMO w porównaniu do grupy kontrolnej (31% vs. 57%, p < 0,001). W grupie otrzymującej tlenek azotu utlenowanie, ustalone z wykorzystaniem wskaźników takich jak PaO2, OI (wskaźnik utlenowania) oraz gradient pęcherzykowo-tętniczy, były znacznie lepsze (p 33

Dwóch (2%) spośród 97 pacjentów leczonych tlenkiem azotu zostało wyłączonych z badania ze względu na stężenie methemoglobiny > 4%. Częstość występowania i liczba zdarzeń niepożądanych były podobne w obu badanych grupach. ^{4%. Częstość występowania i liczba zdarzeń niepożądanych były podobne w obu badanych grupach.”>34}

Skuteczność w zabiegach chirurgicznych serca

Nadciśnienie płucne i zwiększony płucny opór naczyniowy często występują u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym dotyczącym serca, najczęściej po odłączeniu od krążenia pozaustrojowego. Wynika to ze skurczu naczyń płucnych spowodowanego prawdopodobnie odpowiedzią zapalną na zabieg chirurgiczny.³⁵³⁶

Zwiększony płucny opór naczyniowy może prowadzić do niewydolności prawej komory serca. Potwierdzono, że wdychanie tlenku azotu obniża płucny opór naczyniowy i eliminuje nadciśnienie w tętnicy płucnej, co może prowadzić do poprawy frakcji wyrzutowej prawej komory serca.³⁷³⁸

Takie działanie skutkuje stabilizacją parametrów hemodynamicznych i poprawą natlenienia krwi.³⁹⁴⁰

Skuteczność u wcześniaków

Istnieje potencjalna zależność między leczeniem podawanym wziewnie NO a retinopatią wcześniaków u dzieci < 34. tygodnia wieku ciążowego, ale ta zależność opiera się na ograniczonych danych i nie została jeszcze ostatecznie potwierdzona.<sup data-drug="Noxap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Istnieje potencjalna zależność między leczeniem podawanym wziewnie NO a retinopatią wcześniaków u dzieci 41

Podawanie wziewnego NO u noworodków w wieku poniżej 34 tygodnia życia płodowego z hipoksemiczną niewydolnością oddechową nie wykazało żadnych korzyści. Prawdopodobnie jest to związane z mechanizmami towarzyszącymi wcześniactwu.⁴²

Korzyści z podawania wziewnego NO u noworodków w wieku ≥ 34 tygodni życia płodowego z niewydolnością oddechową zostały potwierdzone w kontrolowanych randomizowanych badaniach klinicznych.⁴³

Badanie INOT27

W badaniu INOT27, 795 wcześniaków (wiek ciążowy < 29 tygodni) z hipoksyjną niewydolnością oddechową randomizowano do grupy otrzymującej tlenek azotu (n = 395) w dawce 5 ppm lub azot (placebo, n = 400), rozpoczynając leczenie w pierwszych 24 godzinach życia i kontynuując przez przynajmniej 7, ale nie dłużej niż 21 dni.<sup data-drug="Tlenek azotu Messer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu INOT27, 795 wcześniaków (wiek ciążowy 44

Główny rezultat, na który składały się punkty końcowe w zakresie skuteczności w postaci zgonu lub wystąpienia choroby płuc w 36 tygodniu ciąży nie był znacząco różny pomiędzy grupami, nawet po zastosowaniu wieku ciążowego, jako zmiennej towarzyszącej (p = 0,40) lub urodzeniowej masy ciała jako zmiennej towarzyszącej (p = 0,41).⁴⁵

Całkowita częstość występowania krwotoku wewnątrzkomorowego wynosiła 114 (28,9%) w grupie pacjentów leczonych tlenkiem azotu, w porównaniu do 91 (22,9%) w kontrolnej grupie noworodków. Całkowita liczba zgonów w 36 tygodniu ciąży była nieco wyższa w grupie przyjmującej tlenek azotu: 53/395 (13,4%) w porównaniu do grupy kontrolnej 42/397 (10,6%).⁴⁶

Inne badania u wcześniaków

Badanie INOT25, analizujące wpływ tlenku azotu u wcześniaków z hipoksją, nie wykazało poprawy w zakresie liczby żywych nowo narodzonych dzieci bez choroby płuc. W badaniu tym nie odnotowano różnicy w częstotliwości krwotoków wewnątrzkomorowych lub zgonów.⁴⁷

W badaniu BALLR1, również analizującym działanie tlenku azotu u wcześniaków, ale w którym leczenie tlenkiem azotu rozpoczynano po 7 dniach w dawce 20 ppm, wykazano znaczący wzrost liczby żywych nowo narodzonych dzieci bez choroby płuc w 36 tygodniu ciąży, 121 (45%) vs. 95 (35,4%), p < 0,028. W badaniu tym nie zaobserwowano oznak jakiegokolwiek zwiększenia częstości występowania zdarzeń niepożądanych.<sup data-drug="Tlenek azotu Messer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu BALLR1, również analizującym działanie tlenku azotu u wcześniaków, ale w którym leczenie tlenkiem azotu rozpoczynano po 7 dniach w dawce 20 ppm, wykazano znaczący wzrost liczby żywych nowo narodzonych dzieci bez choroby płuc w 36 tygodniu ciąży, 121 (45%) vs. 95 (35,4%), p 48

Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tlenku azotu podawanego wziewnie we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z przetrwałym nadciśnieniem płucnym i innymi chorobami sercowo-płucnymi.⁴⁹