Dawkowanie i sposób podawania
Tlenek azotu

Dawkowanie i sposób podawania substancji tlenek azotu

Tlenek azotu (NO) jest substancją stosowaną głównie w terapii przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków (PPHN) oraz nadciśnienia płucnego związanego z zabiegami kardiochirurgicznymi. Prawidłowe dawkowanie i sposób podawania mają kluczowe znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii.^{1 2}

Nadzór kliniczny i wymagania organizacyjne

Terapia tlenkiem azotu wymaga ścisłego nadzoru medycznego przez specjalistów z odpowiednim doświadczeniem. Przepisywanie tlenku azotu powinien nadzorować lekarz z doświadczeniem w intensywnej opiece medycznej noworodków lub, w przypadku zastosowań kardiochirurgicznych, anestezjolog lub specjalista intensywnej terapii z doświadczeniem w leczeniu chorób serca i klatki piersiowej.^{3 4}

Produkt można stosować wyłącznie na oddziałach, na których personel został odpowiednio przeszkolony w zakresie systemów do podawania tlenku azotu.^{5 6}

Warunki wstępne stosowania

Tlenek azotu należy stosować wyłącznie po optymalizacji wspomagania oddechowego. W przypadku przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków (PPHN), produkt powinien być stosowany u niemowląt podłączonych do respiratora, w przypadku których przewidywany czas wentylacji mechanicznej przekracza 24 godziny. ^{24 godziny.”>7 8}

W przypadku nadciśnienia płucnego związanego z zabiegami kardiochirurgicznymi, tlenek azotu można stosować wyłącznie po optymalizacji leczenia zachowawczego. Podczas leczenia należy prowadzić ścisłą obserwację parametrów hemodynamicznych i utlenowania krwi.⁹

Dawkowanie w przetrwałym nadciśnieniu płucnym u noworodków (PPHN)

Leczenie tlenkiem azotu u noworodków z PPHN powinno przebiegać według określonych schematów dawkowania, z uwzględnieniem odpowiedzi klinicznej i wieku ciążowego pacjenta. ^{34. tygodnia wieku ciążowego: maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Noxap wynosi 20 ppm i nie należy jej przekraczać.”>10}

Schemat dawkowania u noworodków

U noworodków powyżej 34. tygodnia wieku ciążowego stosuje się następujący schemat dawkowania:

• Maksymalna zalecana dawka: 20 ppm (nie należy jej przekraczać)
• Dawka początkowa: 20 ppm
• Redukcja dawki: możliwie jak najszybciej, w ciągu pierwszych 4-24 godzin leczenia, należy stopniowo zmniejszyć dawkę do 5 ppm lub niższej, pod warunkiem utrzymania parametrów klinicznych utlenowania i ciśnienia w tętnicy płucnej w pożądanych zakresach

^{34. tygodnia wieku ciążowego: maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Noxap wynosi 20 ppm i nie należy jej przekraczać. Możliwie jak najszybciej i w ciągu pierwszych 4–24 godzin leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszyć do 5 ppm lub niższej, pod warunkiem utrzymania parametrów klinicznych utlenowania i ciśnienia w tętnicy płucnej w pożądanych zakresach, dopasowując w ten sposób dawkę do indywidualnych potrzeb pacjenta.”>11 12}

Czas trwania terapii

Leczenie tlenkiem azotu należy kontynuować do momentu zaobserwowania poprawy natlenienia krwi noworodka, tak aby frakcja wdychanego tlenu spadła poniżej 60% (FiO₂ < 0,60).<sup data-drug="Noxap" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Leczenie produktem leczniczym Noxap należy kontynuować do zaobserwowania poprawy natlenienia krwi noworodka, tak aby frakcja wdychanego tlenu spadła poniżej 60% (FiO2 13

Wymagana długość leczenia z użyciem tlenku azotu jest różna, lecz powinna być możliwie jak najkrótsza. Zwykle leczenie trwa krócej niż 4 dni.<sup data-drug="Noxap" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Wymagana długość leczenia z użyciem produktu leczniczego Noxap jest różna, lecz powinna być możliwie jak najkrótsza. Zwykle jest to 14 ¹⁵

Jeśli kryteria zakończenia leczenia tlenkiem azotu nie zostaną spełnione po 4 dniach stosowania, należy poddać noworodka szeroko zakrojonym badaniom diagnostycznym pod kątem możliwych schorzeń współistniejących.^{16 17}

Dawkowanie w nadciśnieniu płucnym związanym z zabiegami kardiochirurgicznymi

Dawkowanie tlenku azotu w terapii nadciśnienia płucnego związanego z zabiegami kardiochirurgicznymi zależy od wieku pacjenta i odpowiedzi klinicznej na leczenie.¹⁸

Schemat dawkowania w zależności od wieku pacjenta

Noworodki, niemowlęta i dzieci w wieku 0-17 lat:

• Dawka początkowa: 10 ppm
• Maksymalna dawka: 20 ppm (możliwe zwiększenie do tej wartości, jeśli mniejsza dawka nie wywołuje wystarczającego efektu klinicznego)
• Dawka docelowa: najmniejsza skuteczna dawka, z redukcją do 5 ppm, pod warunkiem utrzymania prawidłowych parametrów ciśnienia w tętnicy płucnej i utlenowania krwi tętniczej

^{19 20}

Dorośli:

• Dawka początkowa: 20 ppm
• Dawka maksymalna: 40 ppm (w wyjątkowych przypadkach, jeśli odpowiedź jest niewystarczająca)
• Dawka docelowa: najmniejsza skuteczna dawka

^{21 22}

Czas terapii w zabiegach kardiochirurgicznych

Efekty działania tlenku azotu podawanego wziewnie są szybkie – widoczne w ciągu 5-20 minut. Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, dawkę można zwiększyć najwcześniej po 10 minutach. Należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli po 30 minutach terapii wstępnej nie zaobserwowano korzystnego wpływu na parametry hemodynamiczne i natlenienia krwi.^{23 24}

Leczenie można rozpocząć w dowolnym punkcie czasowym w okresie śródoperacyjnym, aby poprawić hemodynamikę płucną i natlenienie. W badaniach klinicznych leczenie często rozpoczynano przed odłączeniem od krążenia pozaustrojowego. Inhalację tlenkiem azotu w warunkach śródoperacyjnych prowadzono przez okres do 7 dni, ale czas leczenia wynosił najczęściej 24-48 godzin.^{25 26}

Procedura odstawiania tlenku azotu

Z powodu ryzyka wystąpienia efektu z „odbicia” (rebound effect) nie należy gwałtownie przerywać podawania tlenku azotu.^{27 28}

Odstawianie leku w przetrwałym nadciśnieniu płucnym u noworodków

Leczenie tlenkiem azotu należy przerywać dopiero po stabilizacji parametrów klinicznych w satysfakcjonujących zakresach lub, w przypadku hipoksyjnej niewydolności oddechowej, gdy zapotrzebowanie na wspomaganie oddychania (FiO₂ i PEEP) znacząco spadnie, lub po 96 godzinach leczenia.²⁹

Schemat odstawiania tlenku azotu u noworodków:

1. Zmniejszenie stężenia wdychanego tlenku azotu do 1 ppm w okresie od 30 minut do godziny.
2. W przypadku stabilnego natlenienia podczas podawania tlenku azotu w dawce 1 ppm, należy zwiększyć FiO₂ o 10-20%, a następnie zakończyć podawanie leku.
3. Dokładna obserwacja pacjenta pod kątem oznak niedotlenienia. Jeśli natlenienie spadnie o >20%, należy wznowić leczenie tlenkiem azotu w dawce 5 ppm.
4. Ponowna próba odstawienia po 12-24 godzinach.

^{20%, leczenie produktem leczniczym Noxap należy wznowić w dawce 5 ppm, a następnie przerwać po kolejnych 12–24 godzinach po ocenie poziomu natlenienia.”>30 20%, należy wznowić podawanie produktu leczniczego Tlenek azotu Messer w dawce 5 ppm. Przerwanie leczenia produktem leczniczym Tlenek azotu Messer należy rozważyć ponownie po okresie 12 do 24 godzin.”>31}

Odstawianie leku w nadciśnieniu płucnym związanym z zabiegami kardiochirurgicznymi

Próby odstawiania tlenku azotu należy rozpoczynać w momencie ustabilizowania parametrów hemodynamicznych, ograniczając jednocześnie wspomaganie oddychania i leczenie inotropowe.^{32 33}

Schemat odstawiania tlenku azotu po zabiegach kardiochirurgicznych:

1. Zmniejszenie dawki do 1 ppm w okresie 30 minut, z uważną obserwacją układowych i ogólnoustrojowych parametrów hemodynamicznych.
2. Próby odstawiania należy podejmować co najmniej co 12 godzin, jeśli parametry hemodynamiczne i natlenienie krwi są stabilne przy małej dawce.
3. W przypadku ponownego wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej z następczą niestabilnością krążeniową, należy wznowić podawanie tlenku azotu w najmniejszej skutecznej dawce.

^{34 35}

Szczegółowa tabela dawkowania tlenku azotu

Sposób podawania tlenku azotu

Tlenek azotu podaje się drogą dotchawiczą i dooskrzelową. Prawidłowy sposób podawania ma kluczowe znaczenie dla skuteczności leczenia i unikania działań niepożądanych.³⁶

Zasady podawania tlenku azotu

Tlenek azotu podaje się zwykle pacjentowi drogą mechaniczną wentylacji po rozcieńczeniu mieszaniną tlenu i powietrza przy użyciu specjalnego aparatu do dostarczania tlenku azotu, zatwierdzonego do użytku klinicznego zgodnie z normami Wspólnoty Europejskiej (mającego oznaczenie CE).^{37 38}

Bezpośrednie podanie dotchawicze nierozcieńczonego produktu jest przeciwwskazane z powodu ryzyka wystąpienia miejscowych zmian chorobowych w błonie śluzowej.^{39 40}

Wymagania techniczne systemu podawania

Zestaw do podawania produktu musi zapewniać stałe stężenie wdychanego tlenku azotu niezależnie od typu stosowanego respiratora.^{41 42}

W przypadku wentylacji z przerywanym przepływem należy zachować szczególną ostrożność, gdyż może dojść do gromadzenia się tlenku azotu w układzie oddechowym, co może prowadzić do wahań stężenia i zwiększonego ryzyka tworzenia się dwutlenku azotu (NO₂).^{43 44}

Monitorowanie podawania leku

Aby zapewnić bezpieczeństwo terapii tlenkiem azotu, konieczne jest ciągłe monitorowanie kilku parametrów:

• Stężenie tlenku azotu (NO) – należy stale monitorować stężenie wdychanego tlenku azotu w gałęzi wdechowej obwodu, w pobliżu pacjenta.
• Stężenie dwutlenku azotu (NO₂) – musi być możliwie jak najniższe i nie powinno przekraczać 0,5 ppm.
• Frakcja wdychanego tlenu (FiO₂) – musi być monitorowana w tej samej lokalizacji co stężenie NO i NO₂.

^{45 46}

Należy zainstalować i skonfigurować odpowiednie systemy alarmowe dla następujących parametrów:

• Tlenek azotu (NO): ± 2 ppm przepisanej dawki
• Dwutlenek azotu (NO₂): maksymalnie 0,5 ppm
• FiO₂: ± 0,05

^{47 48}

Monitorowanie leczenia tlenkiem azotu

W trakcie leczenia tlenkiem azotu konieczne jest monitorowanie kilku kluczowych parametrów w celu zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności terapii.⁴⁹

Monitorowanie tworzenia się methemoglobiny (MetHb)

Wdychany tlenek azotu jest szybko przekształcany i powoduje tworzenie methemoglobiny i azotanów, które trafiają do krążenia obwodowego. Methemoglobina jest redukowana przez reduktazę methemoglobinową, której aktywność jest niższa u noworodków i niemowląt w porównaniu z osobami dorosłymi.^{50 51}

Schemat monitorowania methemoglobiny:

1. Pierwszy pomiar stężenia methemoglobiny należy wykonać w ciągu 4 godzin (lub 1 godziny w przypadku niektórych produktów) od rozpoczęcia leczenia tlenkiem azotu, używając analizatora, który prawidłowo odróżnia hemoglobinę płodową od methemoglobiny.
2. Jeśli stężenie methemoglobiny przekracza 2,5%, należy zmniejszyć dawkę tlenku azotu.
3. Jeśli stężenie przekracza 5%, należy przerwać leczenie tlenkiem azotu i rozważyć zastosowanie środków redukujących, takich jak błękit metylenowy.
4. Regularnie powtarzać pomiary stężenia methemoglobiny co 12-24 godziny, nawet jeśli początkowe pomiary wskazują na niski poziom.

^{52 2,5%, dawkę produktu leczniczego Tlenek azotu Messer należy zmniejszyć oraz należy rozważyć zastosowanie produktów leczniczych o działaniu redukującym, takich jak błękit metylenowy. Rzadko się zdarza, aby stężenie methemoglobiny uległo znacznemu zwiększeniu, jeżeli początkowo jest ono małe, to jednak dla pewności zaleca się przeprowadzanie pomiaru stężenia methemoglobiny codziennie lub co dwa dni.”>53}

Monitorowanie tworzenia się dwutlenku azotu (NO₂)

Dwutlenek azotu tworzy się szybko w mieszaninach gazowych zawierających tlenek azotu i tlen, a ilość powstającego NO₂ zależy od stężenia NO i O₂. Dwutlenek azotu jest gazem toksycznym, mogącym wywoływać reakcję zapalną w drogach oddechowych.⁵⁴

Zasady monitorowania dwutlenku azotu:

1. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać odpowiednie czynności, aby oczyścić system z NO₂.
2. Stężenie NO₂ we wdychanej mieszaninie powinno być możliwie jak najniższe i nie przekraczać 0,5 ppm.
3. Jeśli stężenie NO₂ przekracza 0,5 ppm, należy:
   • skontrolować system dostarczania gazu pod kątem uszkodzeń,
   • ponownie skalibrować analizator NO₂,
   • zmniejszyć stężenie tlenku azotu i/lub FiO₂, jeśli to możliwe.

^{55 56}

Limity narażenia personelu szpitala

Zgodnie z przepisami obowiązującymi w większości krajów, górna granica narażenia personelu na tlenek azotu wynosi 25 ppm w ciągu 8 godzin (30 mg/m³), a na dwutlenek azotu — 2–3 ppm (4–6 mg/m³). Ekstrapolując te limity, na oddziałach intensywnej opieki medycznej, gdzie tlenek azotu może być podawany przez okres 24 godzin, zaleca się utrzymywanie stężenia NO₂ w otaczającym powietrzu na poziomie < 1,5 ppm.<sup data-drug="Noxap" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Zgodnie z przepisami obowiązującymi w większości krajów górna granica narażenia personelu na tlenek azotu wynosi 25 ppm w ciągu 8 godzin (30 mg/m3), a na dwutlenek azotu — 2–3 ppm (4–6 mg/m3). Ekstrapolując, te limity oznaczają, że na oddziałach intensywnej opieki medycznej, gdzie tlenek azotu może być podawany przez okres 24 godzin, zaleca się utrzymywanie stężenia NO2 w otaczającym powietrzu na poziomie 57 ⁵⁸

Stałe monitorowanie poziomu NO₂ w otaczającym powietrzu jest obowiązkowe w celu zapewnienia bezpieczeństwa personelu medycznego.⁵⁹

Sytuacje szczególne w dawkowaniu tlenku azotu

Stosowanie jednocześnie z wentylacją mechaniczną

Tlenek azotu należy prawidłowo wymieszać z innymi gazami w obwodzie respiratora. Należy minimalizować czas kontaktu tlenku azotu i tlenu w obwodzie wdechowym, aby ograniczyć ryzyko tworzenia się toksycznych pochodnych wdychanego gazu. Zaleca się podawanie tlenku azotu poprzez gałąź wdechową układu respiratora lub powyżej złącza Y, zachowując co najmniej 15 cm odstępu od ust pacjenta, co umożliwia uzyskanie jednorodnej mieszaniny produktu z gazem z respiratora.⁶⁰

Stosowanie z aparatami anestezjologicznymi

Podawanie tlenku azotu poprzez złącze Y gałęzi wdechowej aparatu anestezjologicznego w małej odległości od pacjenta wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności i starannego usunięcia wszelkich wydychanych pozostałości tlenku azotu i NO₂. Jest to szczególnie ważne, ponieważ aparaty anestezjologiczne są układami półotwartymi, w których dochodzi do nasilonego gromadzenia wydychanego tlenku i dwutlenku azotu.⁶¹

Należy prawidłowo zainstalować filtry do usuwania wydychanego tlenku i dwutlenku azotu, aby zapobiegać skrajnym wahaniom stężenia wdychanego tlenku azotu i powstaniu toksycznych stężeń NO₂.⁶²

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Brak jest stosownych danych dotyczących dostosowywania dawki tlenku azotu w szczególnych grupach pacjentów, takich jak osoby z zaburzeniami czynności nerek bądź wątroby lub pacjenci w podeszłym wieku. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy podejmowaniu decyzji o leczeniu tych pacjentów tlenkiem azotu.⁶³

W przypadku wcześniaków urodzonych przed 34. tygodniem ciąży nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tlenku azotu, dlatego brak jest zaleceń dotyczących dawkowania dla tej grupy pacjentów.^{64 65}