Właściwości farmakokinetyczne
Tlenek azotu

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych tlenku azotu

Tlenek azotu (NO) jest substancją aktywną dostępną w postaci gazu medycznego sprężonego w różnych stężeniach, takich jak 200 ppm mol/mol, 450 ppm mol/mol i 800 ppm mol/mol, stosowaną do podawania wziewnego. Właściwości farmakokinetyczne tlenku azotu zostały głównie zbadane u osób dorosłych, a uzyskane dane pozwalają na szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji.¹²

Wchłanianie i dystrybucja

Po inhalacji tlenek azotu jest wchłaniany układowo poprzez drogi oddechowe. Przed podaniem pacjentowi, tlenek azotu jest rozcieńczany i może wchodzić w reakcję z tlenem, tworząc dwutlenek azotu, który jest związkiem toksycznym dla organizmu.³

Po wchłonięciu do układu oddechowego, większość tlenku azotu przechodzi przez łoże włośniczkowe w płucach (błonę pęcherzykowo-włośniczkową), gdzie łączy się z hemoglobiną znajdującą się w krwioobiegu.⁴⁵⁶

Wiązanie z hemoglobiną

Losy tlenku azotu w organizmie są ściśle związane z jego interakcją z hemoglobiną, która zależy od stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem:

• Przy wysokim wysyceniu hemoglobiny tlenem (60-100%) – tlenek azotu wiąże się głównie z oksyhemoglobiną, tworząc methemoglobinę i azotany⁷⁸⁹
• Przy niskim wysyceniu hemoglobiny tlenem – tlenek azotu może łączyć się z deoksyhemoglobiną, tworząc przejściowo nitrozylohemoglobinę, która pod wpływem tlenu ulega dalszym przemianom do tlenków azotu i methemoglobiny¹⁰¹¹¹²

Metabolizm

Tlenek azotu podlega złożonym przemianom metabolicznym w organizmie, które można podzielić na kilka głównych szlaków:

Reakcje w krążeniu płucnym

W krążeniu płucnym tlenek azotu może wchodzić w reakcje z:

• Tlenem, tworząc dwutlenek azotu¹³¹⁴¹⁵
• Wodą, tworząc azotany lub azotyny¹⁶¹⁷¹⁸

Te produkty reakcji następnie reagują z oksyhemoglobiną, tworząc methemoglobinę i azotany, które są głównymi metabolitami tlenku azotu przedostającymi się do krążenia ogólnoustrojowego.¹⁹²⁰²¹

Powstawanie methemoglobiny

Powstawanie methemoglobiny jest istotnym aspektem metabolizmu tlenku azotu i zależy od czasu trwania ekspozycji oraz stężenia podawanego tlenku azotu.²²

Badania przeprowadzone u noworodków z niewydolnością oddechową wykazały, że:²³²⁴

• Stężenie methemoglobiny zwiększa się w ciągu pierwszych 8 godzin ekspozycji na tlenek azotu²⁵²⁶²⁷
• Średnie stężenie methemoglobiny utrzymywało się poniżej 1% w grupach otrzymujących placebo oraz tlenek azotu w dawkach 5 ppm i 20 ppm²⁸²⁹
• Przy dawce 80 ppm stężenie methemoglobiny osiągało około 5%³⁰³¹
• Stężenie methemoglobiny >7% występowało tylko u pacjentów otrzymujących dawkę 80 ppm i dotyczyło około 35% pacjentów z tej grupy ^{7% u pacjentów otrzymujących wysokie dawki NO (80 ppm).”>32 7% wyłącznie u pacjentów otrzymujących dawkę 80 ppm, którzy stanowili 35% grupy.”>33 7% został osiągnięty tylko u 35% pacjentów otrzymujących dawkę 80 ppm.”>34}

Kinetyka methemoglobiny

Szczegółowe badania kinetyki methemoglobiny wykazały, że:³⁵³⁶

• Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia methemoglobiny wynosił 10 ± 9 (SD) godzin
• Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia methemoglobiny wynosiła 8 godzin
• W pojedynczych przypadkach stężenie methemoglobiny mogło nie przekraczać 7% nawet do 40 godzin od rozpoczęcia terapii

Methemoglobina jest następnie metabolizowana w ciągu kilku godzin do hemoglobiny przez endogenne reduktazy.³⁷

Eliminacja

Głównym metabolitem tlenku azotu wydalającym się z organizmu są azotany. Proces ten charakteryzuje się następującymi cechami:

• Azotany są głównym metabolitem tlenku azotu, który jest wydalany z moczem ^{70% podanej wziewnie dawki tlenku azotu.”>38 70% podanej wziewnie dawki tlenku azotu.”>3940}
• Azotany stanowią ponad 70% podanej wziewnie dawki tlenku azotu ^{70% podanej wziewnie dawki tlenku azotu.”>41 70% podanej wziewnie dawki tlenku azotu.”>4243}
• Azotany są usuwane z osocza przez nerki z szybkością podobną do szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR)⁴⁴⁴⁵

Podsumowanie ścieżek metabolicznych tlenku azotu

Tlenek azotu podlega złożonemu metabolizmowi w organizmie, który można przedstawić jako szereg powiązanych ze sobą procesów:

1. Wchłanianie przez błonę pęcherzykowo-włośniczkową do krwiobiegu
2. Wiązanie z hemoglobiną (oksyhemoglobiną lub deoksyhemoglobiną) w zależności od stopnia wysycenia tlenem
3. Reakcje z tlenem i wodą w płucach
4. Tworzenie methemoglobiny i azotanów jako głównych metabolitów
5. Eliminacja azotanów przez nerki
6. Metabolizm methemoglobiny do hemoglobiny przez reduktazy endogenne

Właściwości farmakokinetyczne tlenku azotu są szczególnie istotne w kontekście monitorowania potencjalnych działań niepożądanych związanych z tworzeniem methemoglobiny, zwłaszcza przy stosowaniu wyższych dawek tej substancji. ^{7% u pacjentów otrzymujących wysokie dawki NO (80 ppm).”>46 7% wyłącznie u pacjentów otrzymujących dawkę 80 ppm, którzy stanowili 35% grupy.”>47 7% został osiągnięty tylko u 35% pacjentów otrzymujących dawkę 80 ppm.”>48}