Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tetrakaina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tetrakainy

Tetrakaina jest substancją czynną stosowaną w produktach leczniczych jako środek miejscowo znieczulający. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji, uzyskane w badaniach toksykologicznych, genotoksycznych oraz badaniach wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność tetrakainy

W badaniach na zwierzętach określono parametry toksyczności ostrej tetrakainy. Dla chlorowodorku tetrakainy dawka śmiertelna LD₅₀ po podaniu doustnym u myszy wynosi 300 mg/kg masy ciała, co wskazuje na stosunkowo wysoką toksyczność tej substancji przy podaniu ogólnoustrojowym.²

Wpływ na rozród i rozwój

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych dostarczyły istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tetrakainy w kontekście rozrodu i rozwoju potomstwa. W badaniach na szczurach nie zaobserwowano żadnego wpływu tetrakainy na płodność przy podawaniu dawek toksycznych dla zwierząt dorosłych. Jest to istotna obserwacja sugerująca, że tetrakaina nie wpływa negatywnie na zdolności reprodukcyjne nawet przy stosowaniu dawek wywołujących toksyczność ogólną.³

W badaniach rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych na szczurach i królikach, którym podawano tetrakainę w okresie organogenezy, nie zaobserwowano żadnych działań teratogennych. Oznacza to, że substancja ta nie wywołuje wad rozwojowych u płodów w standardowych modelach badawczych.⁴

Co istotne, nie zaobserwowano również żadnych negatywnych działań u potomstwa szczurów, którym podawano tetrakainę w dawkach toksycznych dla matki w późnym okresie ciąży i podczas laktacji. Wskazuje to na brak istotnego negatywnego wpływu na rozwój pourodzeniowy młodych osobników. Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na brak danych dotyczących ekspozycji ogólnoustrojowej u szczurów, nie można dokonać bezpośredniego porównania z ekspozycją u ludzi.⁵

Badania łącznego stosowania tetrakainy z innymi substancjami

Tetrakaina z lidokainą

W badaniach przedklinicznych oceniano również bezpieczeństwo stosowania tetrakainy w połączeniu z lidokainą, co jest istotne w kontekście produktu leczniczego Rapydan. W badaniach rozwoju zarodka i płodu z dawkowaniem połączenia obu substancji podczas organogenezy nie zaobserwowano żadnych działań teratogennych, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania tej kombinacji w okresie ciąży w modelach zwierzęcych.⁶

W badaniach genotoksyczności zarówno tetrakainy, jak i lidokainy uzyskano wynik negatywny, co wskazuje na brak potencjału uszkadzania materiału genetycznego przez te substancje.⁷

Należy jednak zaznaczyć, że rakotwórczość tetrakainy i lidokainy nie była bezpośrednio badana. Wiadomo jednak, że metabolit lidokainy, 2,6-ksylidyna, wykazuje potencjał genotoksyczny w badaniach in vitro. W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach z ekspozycją na 2,6-ksylidynę in utero oraz po urodzeniu i w trakcie życia zaobserwowano guzy w jamie nosowej, tkance podskórnej i wątrobie. Znaczenie kliniczne tych obserwacji przy krótkotrwałym, przerywanym i miejscowym stosowaniu lidokainy w połączeniu z tetrakainą jest jednak nieznane. Biorąc pod uwagę krótki okres trwania stosowania produktów zawierających tetrakainę i lidokainę, takich jak plaster Rapydan, nie przewiduje się ryzyka działań rakotwórczych.⁸

Tetrakaina z ruskogeniną

W przypadku produktu leczniczego Ruskorex, gdzie tetrakaina występuje w połączeniu z ruskogeniną, przeprowadzono odrębne badania przedkliniczne. Nie wykazano działania teratogennego wyciągu z ruszczyka kolczastego (Ruscus aculeatus), z którego pozyskiwana jest ruskogenina, który podawano samicom szczurów Wistar przez tydzień, w dawce pięciokrotnie większej od dawki terapeutycznej.⁹

W badaniach toksyczności ostrej na zwierzętach (myszy, szczury) wykazano, że dawka śmiertelna (LD₅₀) dla ruskogenin wynosi 3000 mg/kg masy ciała, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność tej substancji w porównaniu do tetrakainy (300 mg/kg dla tetrakainy).¹⁰

W badaniach długoterminowych królikom podawano ruskogeniny w dawkach 90 mg/kg i 230 mg/kg przez 24 tygodnie i nie wykazano zmian w obrazie morfologii krwi w obu grupach badanych zwierząt. Ponadto, podawanie szczurom ruskogenin w dawce 5 mg/kg przez 60 dni nie wywoływało żadnych zmian histologicznych w wątrobie, sercu, żołądku, nerkach, nadnerczach, śledzionie ani w narządach płciowych. Czynność wątroby, oceniana próbą z bromosulfoftaleiną, pozostawała prawidłowa, co świadczy o dobrym profilu bezpieczeństwa ruskogeniny stosowanej w połączeniu z tetrakainą.¹¹

Ograniczenia danych przedklinicznych

Należy zaznaczyć, że pomimo wielu przeprowadzonych badań przedklinicznych, istnieją pewne ograniczenia w dostępnych danych. W przypadku samej tetrakainy brak jest kompleksowych badań rakotwórczości. Ponadto, brak danych dotyczących ekspozycji ogólnoustrojowej u zwierząt uniemożliwia precyzyjne porównanie parametrów farmakokinetycznych i ekspozycji pomiędzy zwierzętami a ludźmi, co utrudnia pełną ekstrapolację wyników na populację ludzką.¹²

Podsumowując, dostępne dane przedkliniczne wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa tetrakainy, zwłaszcza przy miejscowym stosowaniu i w krótkim okresie. Tetrakaina nie wykazuje działania teratogennego, nie wpływa negatywnie na płodność ani na rozwój pourodzeniowy potomstwa w modelach zwierzęcych. W połączeniu z innymi substancjami aktywnymi (lidokaina, ruskogenina) również wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych.¹³