Właściwości farmakokinetyczne
Testosteron

Właściwości farmakokinetyczne testosteronu

Testosteron to główny hormon androgenowy, szeroko stosowany w terapii zastępczej u mężczyzn z hipogonadyzmem. Jego właściwości farmakokinetyczne znacząco różnią się w zależności od postaci farmaceutycznej, drogi podania oraz konkretnej postaci chemicznej (estry testosteronu). Poniższy artykuł przedstawia szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych testosteronu na podstawie różnych preparatów dostępnych na rynku.¹

Wchłanianie testosteronu

Wchłanianie testosteronu po podaniu przezskórnym

W przypadku preparatów przezskórnych (żele) wchłanianie testosteronu przez skórę wynosi około 9% do 14% podanej dawki. Po wchłonięciu przez skórę testosteron przenika drogą dyfuzji do krążenia ogólnego, gdzie utrzymuje się jego względnie stałe stężenie w czasie 24-godzinnego cyklu. Stężenie testosteronu w surowicy stale zwiększa się począwszy od pierwszej godziny od jego podania, osiągając stan równowagi do drugiego dnia. Dobowe zmiany stężenia testosteronu mają podobną amplitudę, jak zmiany obserwowane w ramach rytmu okołodobowego wydzielania endogennego testosteronu.²

W przypadku preparatu Testavan, przezskórna aplikacja żelu zapewnia fizjologiczne ilości testosteronu, dostarczając stężenie krążącego testosteronu podobne do prawidłowego stężenia u zdrowych mężczyzn (tj. 300-1050 ng/dl). Mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) wynosi około 2-4 godziny po podaniu. Stężenia całkowitego testosteronu powracają do wartości sprzed podania dawki po około 12 godzinach, bez akumulacji po codziennym podawaniu przez 10 dni.³

Istotne jest miejsce aplikacji żelu przezskórnego – badania pokazują, że aplikacja żelu na skórę górnej części ramienia i barku prowadzi do uzyskania większego stężenia testosteronu w surowicy w porównaniu do aplikacji na skórę brzucha lub wewnętrznej strony uda. Dla preparatu Testavan średnie Cmax wynosiło odpowiednio 926, 451 i 519 ng/dL, a średnie Cavg odpowiednio 557, 372 i 395 ng/dL.⁴

Należy zauważyć, że czynniki zewnętrzne, takie jak kąpiel pod prysznicem, mogą wpływać na wchłanianie testosteronu z preparatów przezskórnych. Kąpiel pod prysznicem 1 i 2 godziny po zastosowaniu produktu Testavan, zmniejszała Cavg odpowiednio o 19,2% i 14,3% w porównaniu z pacjentami, którzy nie brali prysznica po zastosowaniu produktu. Natomiast kąpiel pod prysznicem 6 godzin po aplikacji nie powodowała już zmniejszenia Cavg.⁵

Wchłanianie testosteronu po podaniu domięśniowym

Testosteron w formie iniekcji domięśniowych jest dostępny w postaci różnych estrów, które zapewniają przedłużone uwalnianie. W przypadku testosteronu undecylanu (Nebido), substancja ta jest podawana domięśniowo jako roztwór olejowy o przedłużonym uwalnianiu (forma depot). Po wstrzyknięciu testosteron undecylanu jest stopniowo uwalniany i niemal całkowicie rozkładany przez esterazy osocza na testosteron i kwas undecylenowy. Zwiększenie stężeń testosteronu w osoczu powyżej wartości wyjściowych można zaobserwować już jeden dzień po podaniu.⁶

Profil farmakokinetyczny testosteronu undecylanu charakteryzuje się specyficzną dynamiką. Po pierwszym wstrzyknięciu domięśniowym 1000 mg testosteronu undecylanu u mężczyzn z hipogonadyzmem, średnie wartości Cmax wynoszące 38 nmol/l (11 ng/ml) uzyskano po siedmiu dniach. Drugą dawkę podano sześć tygodni po pierwszym wstrzyknięciu, osiągając maksymalne stężenia testosteronu około 50 nmol/l (15 ng/ml). Przy następnych trzech dawkach utrzymywano stałe odstępy między wstrzyknięciami wynoszące 10 tygodni, uzyskując stan stacjonarny między trzecią a piątą dawką. Średnie wartości Cmax i Cmin testosteronu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio około 37 nmol/l (11 ng/ml) i 16 nmol/l (5 ng/ml).⁷

W przypadku preparatu Testosteronum Prolongatum Jelfa, zawierającego enantan testosteronu, wchłanianie z zawiesiny olejowej po podaniu domięśniowym zachodzi powoli. Przedłużone działanie produktu pozwala na znaczne rozszerzenie odstępów czasowych między poszczególnymi wstrzyknięciami, które zazwyczaj wynoszą 2-4 tygodnie. Pełne działanie osiąga po kilku do 14 dni od momentu wstrzyknięcia, a efekt leczniczy wygasa po 7-10 dobach od zakończenia podawania.⁸

Wchłanianie testosteronu po podaniu doustnym

W przypadku doustnych preparatów, takich jak Undestor Testocaps zawierający testosteronu undekanonian, większa część substancji czynnej ulega absorpcji z lipofilnym rozpuszczalnikiem z jelita do układu limfatycznego, omijając w ten sposób efekt inaktywacji pierwszego przejścia przez wątrobę. Aby zapewnić odpowiednie wchłanianie, produkt ten należy przyjmować podczas posiłku. Biodostępność wynosi około 7%.⁹

Po podaniu pojedynczej dawki 80-160 mg produktu Undestor Testocaps następuje znaczące klinicznie zwiększenie stężenia całkowitego testosteronu w osoczu. Jego wartość maksymalna wynosi około 40 nmol/l (Cmax) i występuje około 4-5 godzin (tmax) po podaniu. Zwiększone stężenie testosteronu w osoczu utrzymuje się co najmniej 8 godzin.¹⁰

Dystrybucja testosteronu

Testosteron we krwi występuje w większości związany z białkami osocza. W badaniach in vitro testosteron i testosteronu undekanonian wykazują duże (ponad 97%) niespecyficzne wiązanie z białkami osocza i globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG).¹¹

Krążący testosteron występuje w surowicy przeważnie w postaci związanej z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) i albuminami. Związana z albuminą frakcja testosteronu łatwo dysocjuje z kompleksu z albuminą i jest uważana za frakcję aktywną biologicznie. Frakcja testosteronu związana z SHBG nie jest uważana za frakcję aktywną biologicznie. Około 40% testosteronu w osoczu jest związane z SHBG, 2% pozostaje w postaci niezwiązanej (wolnej), a pozostała część jest związana z albuminami i innymi białkami.¹²

W przypadku preparatu Testosteronum Prolongatum Jelfa, testosteron we krwi wiąże się w około 98% ze specyficzną frakcją globulin wiążących testosteron i estradiol.¹³

Metabolizm testosteronu

Najważniejszymi czynnymi metabolitami testosteronu są dihydrotestosteron i estradiol. Testosteron jest metabolizowany do różnych 17-ketosteroidów dwiema różnymi drogami.^{14 15}

W piśmiennictwie podawane są bardzo zróżnicowane wartości okresu półtrwania testosteronu, w zakresie od 10 do 100 minut.¹⁶

W przypadku preparatu Undestor Testocaps, w osoczu i tkankach testosteronu undekanonian w wyniku hydrolizy ulega przemianie do naturalnego hormonu męskiego testosteronu. Testosteron następnie ulega przemianie do dihydrotestosteronu i estradiolu, a związki te są dalej metabolizowane na drodze normalnych przemian.¹⁷

W przypadku preparatu Testosteronum Prolongatum Jelfa, testosteron jest metabolizowany w wątrobie do pochodnych 17-ketosteroidowych, które są wydalane po połączeniu z kwasem glukuronowym lub siarkowym.¹⁸

Eliminacja testosteronu

Testosteron jest wydzielany przede wszystkim z moczem i z kałem w postaci sprzężonych metabolitów.¹⁹

Około 90% testosteronu podanego domięśniowo jest wydalane z moczem w postaci koniugatów testosteronu i jego metabolitów z kwasem glukuronowym i siarkowym; około 6% dawki jest wydalane z kałem, głównie w postaci niesprzężonej.²⁰

W przypadku preparatu Undestor Testocaps, produkt wydalany jest głównie z moczem w postaci koniugatu etiocholanolonów i androstenonu.²¹

Dla preparatu Testosteronum Prolongatum Jelfa, metabolity są wydalane z moczem w około 90%. Natomiast 6% podanej dawki jest wydalane z kałem w postaci niezwiązanej. Okres półtrwania testosteronu wynosi 2 do 3 dób.²²

Porównanie parametrów farmakokinetycznych w zależności od postaci farmaceutycznej

Parametry farmakokinetyczne preparatów przezskórnych

Podawanie preparatu Androtop w dawce 5 g prowadzi do średniego zwiększenia stężenia testosteronu w osoczu o około 2,5 ng/ml (8,7 nmol/l). Po zakończeniu leczenia stężenie testosteronu zaczyna się zmniejszać po upływie około 24 godzin od ostatniej dawki. Stężenie to powraca do normy po upływie od około 72 do 96 godzin od podania ostatniej dawki.²³

Dla preparatu Testavan przeprowadzono analizę parametrów farmakokinetycznych testosteronu całkowitego w 90. dniu badania po dostosowaniu dawki. Poniższa tabela przedstawia uzyskane wyniki:

²⁴

Parametry farmakokinetyczne preparatów domięśniowych

W przypadku preparatu Nebido (testosteronu undecylanu), mediana zmienności śród- i międzyosobniczej (współczynnik zmienności, %) wartości Cmin wynosiła odpowiednio 22% (zakres: 9%–28%) i 34% (zakres: 25%–48%).²⁵

Liniowość dawki

W przypadku preparatu Undestor Testocaps wykazano liniowość dawki w zakresie dawek 40–240 mg/dobę.²⁶

Dla preparatu Testavan wyniki badania 2 fazy pokazują, że stężenie całkowitego testosteronu zwiększało się wraz ze zwiększaniem dawki po codziennym stosowaniu 23, 46 i 69 mg produktu.²⁷

Wpływ czynników zewnętrznych i wewnętrznych na farmakokinetykę testosteronu

Wpływ czynności nerek

W badaniach preparatu Testavan stwierdzono, że Cavg i Cmax testosteronu było podobne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak jednak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.²⁸

Wpływ kąpieli na wchłanianie przezskórne

W przypadku preparatu Testavan, kąpiel pod prysznicem w różnym czasie po aplikacji żelu miała różny wpływ na wchłanianie testosteronu. Kąpiel pod prysznicem 1 i 2 godziny po zastosowaniu produktu zmniejszała Cavg odpowiednio o 19,2% i 14,3% w porównaniu z pacjentami, którzy nie brali prysznica. Natomiast kąpiel pod prysznicem 6 godzin po zastosowaniu produktu nie powodowała już zmniejszenia Cavg.²⁹

Znaczenie drogi podania

Wybór drogi podania testosteronu ma istotne znaczenie kliniczne. Testosteron podawany w formie przezskórnej (żel) pozwala na uniknięcie nagłego zwiększenia stężenia leku we krwi w przebiegu jego dystrybucji, typowych dla stosowania leku w zastrzykach. Nie prowadzi również do uzyskania większego niż fizjologiczne stężenia hormonów steroidowych w wątrobie, w przeciwieństwie do doustnej terapii androgenowej.³⁰

Z kolei w przypadku doustnego preparatu Undestor Testocaps, testosteronu undekanonian ulega absorpcji z lipofilnym rozpuszczalnikiem z jelita do układu limfatycznego, omijając w ten sposób efekt inaktywacji pierwszego przejścia przez wątrobę.³¹

W przypadku preparatu Nebido, będącego domięśniowym produktem testosteronu undecylanu o przedłużonym uwalnianiu, również nie zachodzi efekt pierwszego przejścia.³²