Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rywastygmina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania rywastygminy – Toksyczność wielokrotnego podania

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek rywastygminy, przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, króliki, psy i świnie miniaturowe), wykazały jedynie efekty związane z nasilonym działaniem farmakologicznym substancji. Istotny jest fakt, że nie zaobserwowano toksyczności ukierunkowanej na konkretny narząd, co sugeruje dobrą selektywność działania rywastygminy w kierunku zamierzonego mechanizmu farmakologicznego.¹²³

Należy podkreślić, że dawkowanie rywastygminy w badaniach przedklinicznych, zarówno po podaniu doustnym jak i miejscowym, było ograniczone ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu zwierzęcego. Z tego powodu nie udało się uzyskać jednoznacznego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby bezpośrednio odnieść do stosowania u ludzi.⁴⁵⁶

Genotoksyczność rywastygminy i jej metabolitów

Standardowe badania genotoksyczności przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo wykazały zasadniczo brak mutagennego działania rywastygminy. Jedynym wyjątkiem był test aberracji chromosomalnych na ludzkich limfocytach obwodowych, w którym wykazano pozytywny wynik, jednak przy zastosowaniu dawek 104-krotnie przewyższających maksymalne narażenie kliniczne.⁷⁸⁹

Co istotne, wyniki testu mikrojąderkowego przeprowadzonego in vivo były ujemne, co sugeruje brak mutagennego działania rywastygminy w warunkach fizjologicznych.¹⁰¹¹

Główny metabolit rywastygminy, oznaczony jako NAP226-90, również nie wykazywał działania genotoksycznego w przeprowadzonych badaniach, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania substancji macierzystej.¹²¹³¹⁴

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego rywastygminy przeprowadzono na myszach i szczurach. W badaniach z doustnym i miejscowym podaniem rywastygminy myszom, a także w badaniach z doustnym podaniem leku szczurom, nie stwierdzono dowodów na rakotwórcze działanie substancji przy zastosowaniu maksymalnych tolerowanych dawek.¹⁵¹⁶

Warto zauważyć, że ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity w badaniach na zwierzętach była mniejsza niż u ludzi. Jednak po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe ekspozycji u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej (12 mg na dobę w postaci kapsułek).¹⁷¹⁸

Interesujący jest fakt, że u zwierząt uzyskano dawkę około 6-krotnie większą w porównaniu do maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania rywastygminy.¹⁹²⁰

Toksyczność reprodukcyjna i ocena teratogenności

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania przedkliniczne wykazały, że rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka u badanych gatunków zwierząt. Fakt ten należy wziąć pod uwagę przy planowaniu stosowania leku u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.²¹²²²³

Teratogenność

W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego tej substancji. Jest to ważna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.²⁴²⁵

Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań z przezskórną postacią rywastygminy u ciężarnych samic zwierząt, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie bezpieczeństwa stosowania plastrów transdermalnych u kobiet w ciąży.²⁶²⁷

Wpływ na płodność i zdolności reprodukcyjne

W badaniach z rywastygminą w postaci doustnej, podawaną samcom i samicom szczura, nie obserwowano szkodliwego wpływu substancji na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt, zarówno w pokoleniu rodziców, jak i ich potomstwa. Ten wynik również wspiera profil bezpieczeństwa rywastygminy w kontekście jej potencjalnego wpływu na rozrodczość.²⁸²⁹

Tolerancja miejscowa i podrażnienie skóry przy stosowaniu transdermalnym

Badania przedkliniczne wykazały, że systemy transdermalne zawierające rywastygminę nie powodują toksycznych reakcji na światło, co istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia reakcji fotouczulających podczas stosowania plastrów. Nie stwierdzono również działania uczulającego rywastygminy w formie transdermalnej.³⁰³¹

W badaniach oceniających toksyczność miejscową rywastygminy na skórę zaobserwowano łagodne działanie drażniące na skórę zwierząt laboratoryjnych, w tym także u osobników z grupy kontrolnej. Ten fakt może wskazywać na możliwość wywoływania łagodnego rumienia skóry u pacjentów stosujących rywastygminę w postaci systemów transdermalnych.³²³³

Podrażnienie oczu i śluzówek

W badaniach przeprowadzonych na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu i/lub śluzówki wywołane przez rywastygminę. Z tego powodu zaleca się, aby pacjenci i ich opiekunowie unikali dotykania oczu po naklejeniu plastra zawierającego rywastygminę.³⁴³⁵³⁶

³⁷³⁸