Właściwości farmakokinetyczne
Rywastygmina

Właściwości farmakokinetyczne rywastygminy

Rywastygmina jest lekiem stosowanym w terapii choroby Alzheimera, dostępnym w różnych postaciach farmaceutycznych, takich jak systemy transdermalne (plastry) oraz kapsułki twarde. Właściwości farmakokinetyczne tej substancji różnią się w zależności od drogi podania, co ma istotne znaczenie kliniczne dla efektywności i tolerancji leczenia.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania rywastygminy wykazuje znaczące różnice w zależności od drogi podania leku. W przypadku podania doustnego (kapsułki) rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie. Bezwzględna biodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36% ± 13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźnia wchłanianie (tmax) o 90 minut, zmniejsza wartość Cmax i zwiększa wartość AUC o około 30%.²

W przypadku systemów transdermalnych wchłanianie rywastygminy przebiega znacznie wolniej. Po podaniu pierwszej dawki wykrywalne stężenia w osoczu obserwuje się z opóźnieniem wynoszącym 0,5-1 godziny, a stężenie maksymalne (Cmax) osiągane jest po:

• 10-16 godzinach (produkt leczniczy Evertas)³
• 18-32 godzinach (produkt leczniczy Atmina), przy czym u większości pacjentów maksymalne stężenie osiągane jest po 24-28 godzinach⁴

Po osiągnięciu wartości maksymalnych stężenie w osoczu powoli zmniejsza się przez pozostałą część 24-godzinnego okresu stosowania. W przypadku stosowania wielokrotnych dawek (w stanie stacjonarnym), po zmianie plastra na nowy, stężenie leku w osoczu początkowo wolno zmniejsza się średnio przez około 40 minut, aż do momentu, gdy wchłanianie substancji z nowo przyklejonego plastra będzie szybsze niż jej wydalanie. Następnie stężenie w osoczu zaczyna ponownie zwiększać się, osiągając kolejny szczyt po około 8 godzinach.⁵

W stanie stacjonarnym najmniejsze stężenia rywastygminy stanowią około 50% stężeń maksymalnych w przypadku stosowania systemów transdermalnych, w przeciwieństwie do podania doustnego, gdy pomiędzy kolejnymi dawkami stężenia spadają praktycznie do zera.⁶

Wskaźnik fluktuacji

Wskaźnik fluktuacji (FI), będący miarą względnej różnicy pomiędzy największymi i najmniejszymi stężeniami [(Cmax-Cmin)/Cavg], wynosi:

• 0,58 dla rywastygminy 4,6 mg/24 h w postaci systemów transdermalnych
• 0,77 dla rywastygminy 9,5 mg/24 h w postaci systemów transdermalnych
• 0,72 dla rywastygminy 13,3 mg/24 h w postaci systemów transdermalnych

Powyższe wartości świadczą o dużo mniejszych wahaniach pomiędzy najmniejszymi i największymi stężeniami w porównaniu z doustną postacią leku, dla której FI wynosi 3,96 (6 mg/dobę) oraz 4,15 (12 mg/dobę).⁷

Należy podkreślić, że dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/24 h) nie może być bezpośrednio porównana do ilości (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego po 24 godzinach.⁸

Zmienność międzyosobnicza

Zmienność międzyosobnicza w zakresie parametrów farmakokinetycznych rywastygminy po podaniu pojedynczej dawki (znormalizowanej do dawki/kg mc.) wynosiła 43% (Cmax) i 49% (AUC0-24h) po nalepieniu plastra w porównaniu do, odpowiednio, 74% i 103% po podaniu postaci doustnej.⁹

Międzyosobnicza zmienność w stanie stacjonarnym w badaniu z otępieniem typu alzheimerowskiego wynosiła co najwyżej 45% (Cmax) i 43% (AUC0-24h) po zastosowaniu systemu transdermalnego oraz, odpowiednio, 71% i 73% po podaniu postaci doustnej.¹⁰

Wpływ masy ciała

U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego obserwowano związek pomiędzy ekspozycją na substancję czynną w stanie stacjonarnym (rywastygmina i metabolit NAP226-90) a masą ciała. W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg, stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym u pacjenta z masą ciała 35 kg będzie około dwukrotnie większe, natomiast u pacjenta z masą ciała 100 kg będzie ono w przybliżeniu o połowę mniejsze.¹¹

Ze względu na wpływ masy ciała na ekspozycję na substancję czynną, szczególnej uwagi w czasie zwiększania dawki produktu leczniczego wymagają pacjenci z małą masą ciała.¹²

Miejsce aplikacji plastrów

Pole powierzchni pod krzywą (AUC∞) dla rywastygminy było największe w przypadku naklejenia systemu transdermalnego na skórę górnej części pleców, klatki piersiowej lub górnej części ramienia i było ono o 20-30% mniejsze w przypadku naklejenia na skórę brzucha lub uda.¹³

Dystrybucja

Rywastygmina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 40%). Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg.¹⁴

Metabolizm

Rywastygmina po podaniu doustnym

Po podaniu doustnym rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana, a okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny.¹⁵ Metabolizm zachodzi głównie w reakcji hydrolizy przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu.¹⁶

Rywastygmina po podaniu przez skórę

Po zastosowaniu systemu transdermalnego rywastygmina jest szybko i intensywnie metabolizowana z okresem półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynoszącym około 3,4 godziny po zdjęciu plastra.¹⁷ Wydalanie było ograniczone tempem wchłaniania (model farmakokinetyki typu „flip-flop”), co tłumaczy dłuższy t1/2 po zastosowaniu systemu transdermalnego (3,4 h) niż po podaniu doustnym lub dożylnym (1,4 do 1,7 h).¹⁸

Metabolizm zarówno po podaniu doustnym, jak i przezskórnym zachodzi głównie przez hydrolizę przy udziale cholinoesterazy, tworząc metabolit NAP226-90. In vitro, metabolit ten wykazuje minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinoesterazy (<10%).¹⁹

Porównanie metabolizmu przy różnych drogach podania

Stosunek AUC∞ metabolitu do związku macierzystego wynosił około 0,7 po naklejeniu systemu transdermalnego w porównaniu do 3,5 po podaniu doustnym, co wskazuje na znacznie mniejszy metabolizm po podaniu przezskórnym w porównaniu z leczeniem doustnym.²⁰

Po naklejeniu systemu transdermalnego tworzy się mniejsza ilość metabolitu NAP226-90, prawdopodobnie z powodu braku metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, w przeciwieństwie do podania doustnego.²¹

Interakcje metaboliczne

Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6.²²

Badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy.²³

Nieliniowa farmakokinetyka

Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h po podaniu dawki dożylnej 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/h po podaniu dawki dożylnej 2,7 mg, co jest zgodne z nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetyką rywastygminy, związaną z nasyceniem jej wydalania.²⁴

W przypadku plastrów, chociaż zjawisko jest mniej wyraźne niż po podaniu doustnym, narażenie na rywastygminę (Cmax i AUC) zwiększyło się ponadproporcjonalnie o czynnik 2,6 i 4,9 po zwiększeniu dawki odpowiednio z 4,6 mg/24 h do 9,5 mg/24 h i do 13,3 mg/24 h.²⁵

Eliminacja

Śladowe ilości rywastygminy w postaci niezmienionej są obecne w moczu; wydalanie przez nerki metabolitów stanowi główną drogę eliminacji po naklejeniu systemu transdermalnego.²⁶

Po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej węglem C14, wydalanie przez nerki jest szybkie i niemal całkowite (>90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem.²⁸

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Wiek nie miał wpływu na ekspozycję na rywastygminę u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą w postaci systemów transdermalnych.²⁹

Chociaż w badaniach u zdrowych ochotników biodostępność rywastygminy była większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych, to badania przeprowadzone u pacjentów z chorobą Alzheimera w wieku od 50 do 92 lat nie wykazały związanych z wiekiem zmian biodostępności.³⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono żadnych badań z rywastygminą w postaci systemów transdermalnych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu doustnym, stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe, a pole AUC rywastygminy było ponad dwukrotnie większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych.³¹

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 3 mg lub 6 mg, średni klirens rywastygminy był o około 46-63% mniejszy u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (n=10, wynik w skali Child-Pugh – 5-12, potwierdzone biopsją) w porównaniu do osób zdrowych (n=10).³²

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono żadnych badań z rywastygminą w postaci systemów transdermalnych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analiza populacyjna wykazała, że klirens kreatyniny nie miał wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy lub jej metabolitu w stanie stacjonarnym.³³

Po podaniu doustnym, wartości Cmax i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe u osób z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek w porównaniu do osób zdrowych; jednak u osób z ciężkim upośledzeniem czynności nerek wartości Cmax i AUC nie zmieniały się.³⁴

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.³⁵

Badanie biorównoważności

Przeprowadzono badanie biorównoważności dla produktu leczniczego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego. Było to otwarte, randomizowane, 2-okresowe, 2-sekwencyjne, skrzyżowane badanie biodostępności względnej po zastosowaniu dawek wielokrotnych, w celu oceny biorównoważności z referencyjnym systemem transdermalnym stosowanym raz na dobę w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. Do oceny farmakokinetyki włączono 57 osób.³⁶

Każdy pacjent otrzymywał produkt leczniczy Atmina w dawce 9,5 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego, który był naklejany naprzemiennie co 4 dni i 3 dni lub referencyjny system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h, naklejany raz na dobę, każdy plaster był naklejony przez 24 h. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, ocenę biorównoważności przeprowadzono, porównując AUC, Cmax, Cmin i CTau w warunkach stanu stacjonarnego w okresie jednego tygodnia, dla 2 plastrów systemu transdermalnego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h (naklejanymi co 3 dni i 4 dni) oraz dla 7 plastrów produktu referencyjnego.³⁷

Zakresy wartości Cmax (od minimalnej do maksymalnej) w okresie obserwacji wynosiły od 4,70 ng/mL do 18,4 ng/mL dla systemu transdermalnego produktu leczniczego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h i od 3,78 ng/mL do 22,9 ng/mL dla produktu referencyjnego. Zakresy wartości Cmin (minimum-maksimum) wynosiły 0,602 – 6,02 ng/mL dla systemu transdermalnego produktu leczniczego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h i 0,429 – 5,46 ng/mL dla produktu referencyjnego.³⁸

Wykazano biorównoważność z referencyjnym systemem transdermalnym stosowanym raz na dobę, w zakresie wszystkich zaplanowanych parametrów farmakokinetycznych w okresie jednego tygodnia w warunkach stanu stacjonarnego. Ekspozycja (AUC), stężenia maksymalne (Cmax) i bezwzględne stężenia minimalne (Cmin) były podobne dla produktu leczniczego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego i dla produktu referencyjnego.³⁹