Właściwości farmakodynamiczne
Rywastygmina

Mechanizm działania rywastygminy

Rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne poprzez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Dzięki temu mechanizmowi rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona.^{1 2}

Mechanizm molekularny działania

Specyficzny mechanizm działania rywastygminy polega na tworzeniu kompleksu z enzymami docelowymi za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. Jest to kluczowy element odróżniający rywastygminę od innych inhibitorów cholinoesterazy.^{3 4}

Hamowanie aktywności enzymatycznej

Badania farmakodynamiczne dostarczają szczegółowych danych na temat wpływu rywastygminy na aktywność enzymów cholinoesterazy w organizmie. Poniżej przedstawiono najważniejsze odkrycia:

Badania u zdrowych ochotników

U zdrowych młodych mężczyzn, rywastygmina podana doustnie w dawce 3 mg powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego.^{5 6}

Badania u pacjentów z chorobą Alzheimera

W przypadku pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym wykazuje zależność od dawki w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie badano większych dawek). Jest to istotna obserwacja potwierdzająca racjonalne podejście do określania dawkowania leku.^{7 8}

Interesującym odkryciem jest fakt, że hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą było podobne do hamowania aktywności AChE. Dowodzi to dwukierunkowego działania leku na oba kluczowe enzymy związane z metabolizmem acetylocholiny.^{9 10}

Skuteczność kliniczna w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego

Skuteczność kliniczna rywastygminy w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego została wykazana w licznych badaniach klinicznych zarówno dla formulacji doustnych, jak i systemów transdermalnych.

Badania systemów transdermalnych

Skuteczność rywastygminy w postaci systemów transdermalnych u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego została potwierdzona w następujących badaniach klinicznych:¹¹

• 24-tygodniowe badanie główne, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą i jego otwarta kontynuacja
• 48-tygodniowe badanie porównawcze z podwójnie ślepą próbą

¹²

24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyli pacjenci, którzy uzyskali wynik z przedziału 10-20 w badaniu MMSE (Mini-Mental State Examination). Skuteczność leku oceniano za pomocą specyficznych narzędzi oceny stosowanych w regularnych odstępach czasu podczas trwania badania, w tym:¹³

• ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) – ocena zdolności poznawczych
• ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change) – ogólna całościowa ocena pacjenta dokonana przez lekarza przy uwzględnieniu informacji od opiekuna
• ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living) – ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności dokonana przez opiekuna

¹⁴

Wyniki 24-tygodniowego badania kontrolowanego placebo przedstawiono w poniższej tabeli:

* p≤0,05 w porównaniu z placebo
ITT (Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia
LOCF (Last Observation Carried Forward): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej

¹⁵

Ujemne zmiany w skali ADAS-Cog wskazują na poprawę funkcji poznawczych, dodatnie zmiany w skali ADCS-ADL wskazują na poprawę w wykonywaniu codziennych czynności, a wyniki ADCS-CGIC poniżej 4 wskazują na ogólną poprawę stanu klinicznego pacjenta.<sup data-drug="Evertas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na podstawie analizy ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynniki oraz z wartościami wyjściowymi, jako współzmienną. Ujemne zmiany ADAS-Cog wskazują na poprawę. Dodatnie zmiany ADCS-ADL wskazują na poprawę. […] Na podstawie testu CMH (test van Elterena) ze stratyfikacją według kraju. Wyniki ADCS-CGIC 16

Pacjenci z klinicznie istotną odpowiedzią na leczenie

W tym samym badaniu analizowano również odsetek pacjentów z klinicznie istotną odpowiedzią na leczenie, definiowaną jako co najmniej czteropunktowa poprawa w skali ADAS-Cog przy braku pogorszenia w skalach ADCS-CGIC i ADCS-ADL:¹⁷

* p≤0,05 w porównaniu z placebo

¹⁸

Co ważne, analiza farmakokinetyczna wykazała, że po zastosowaniu systemów transdermalnych 9,5 mg/24 h, narażenie na lek było podobne do narażenia po podaniu dawki doustnej 12 mg/dobę, co potwierdza równoważność terapeutyczną obu form podania leku.¹⁹

Badania doustnych form rywastygminy

Skuteczność doustnych form rywastygminy (kapsułki) została potwierdzona w 26-tygodniowych badaniach klinicznych wykorzystujących następujące narzędzia oceny:²⁰

• ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) – ocena zdolności poznawczych
• CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change) – ogólna całościowa ocena pacjenta dokonana przez lekarza i uwzględniająca udział opiekuna
• PDS (Progressive Deterioration Scale) – ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności dokonana przez opiekuna

²¹

Pacjenci kwalifikujący się do badań uzyskiwali wynik MMSE (Mini-Mental State Examination) w przedziale 10-24, co odpowiada łagodnemu do umiarkowanego otępieniu.²²

Wyniki badań klinicznych z zastosowaniem doustnych form rywastygminy przedstawiono w poniższej tabeli:

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

<sup data-drug="Ristidic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 4 Pacjenci z klinicznie istotną reakcją na leczenie (%) Populacja ITT Populacja LOCF Kryterium oceny reakcji Rywastygmina 6–12 mg N=473 Placebo N=472 Rywastygmina 6–12 mg N=379 Placebo N=444 ADAS-Cog: poprawa, o co najmniej 4 punkty 21*** 12 25*** 12 CIBIC-Plus: poprawa 29*** 18 32*** 19 PDS: poprawa, o co najmniej 10% 26*** 17 30*** 18 Poprawa, o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog bez pogorszenia w skalach CIBIC-Plus i PDS 10* 6 12** 6 *p<0,05, **p<0,01, ***p23

Dodatkowo określono, że średnia dawka dobowa, u pacjentów przyjmujących rywastygminę w zakresie od 6 do 12 mg i spełniających kryteria odpowiedzi klinicznej (poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog przy braku pogorszenia w skalach CIBIC-Plus i PDS), wynosiła 9,3 mg.²⁴

Skuteczność w leczeniu otępienia związanego z chorobą Parkinsona

Skuteczność rywastygminy w leczeniu otępienia związanego z chorobą Parkinsona została potwierdzona w 24-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniu głównym kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie.²⁵

Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10-24, co odpowiada łagodnemu do umiarkowanego otępieniu. Do oceny skuteczności zastosowano dwie niezależne skale:²⁶

• ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) – ocena zdolności poznawczych
• ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change) – ogólna całościowa ocena pacjenta dokonana przez lekarza

Wyniki badania skuteczności rywastygminy w leczeniu otępienia związanego z chorobą Parkinsona przedstawiono w poniższej tabeli:

ITT (Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia
RDO (Retrieved Drop Outs): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, dla których uzyskano dalsze dane

<sup data-drug="Ristidic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 5 Otępienie związane z chorobą Parkinsona ADAS-Cog Rywastygmina ADAS-Cog Placebo ADCS-CGIC Rywastygmina ADCS-CGIC Placebo Populacja ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Średnie wartości wyjściowe ± SD 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 nd nd Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5 Skorygowana różnica między grupami 2,88 Wartość p w porównaniu z placebo 27

Warto podkreślić, że szczegółowa analiza danych wykazała, iż lepszy efekt terapeutyczny w porównaniu z placebo uzyskano w dwóch szczególnych podgrupach pacjentów:²⁸

• Pacjenci z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona (MMSE 10-17)
• Pacjenci z omamami wzrokowymi

Szczegółowe wyniki dla tych podgrup przedstawiono w poniższej tabeli:

²⁹

Wpływ dawki na skuteczność kliniczną

Badania z zastosowaniem wyższej dawki rywastygminy (w postaci systemów transdermalnych) przyniosły także interesujące wyniki. W 48-tygodniowym badaniu porównującym skuteczność systemu transdermalnego w dawce 13,3 mg/24 h z systemem transdermalnym w dawce 9,5 mg/24 h u pacjentów z chorobą Alzheimera, u których wcześniej nastąpiło pogorszenie stanu funkcjonalnego i zdolności poznawczych, wykazano statystycznie istotną przewagę wyższej dawki w skali oceniającej codzienne funkcjonowanie (ADCS-IADL).³⁰

Wyniki tych badań pokazują, że w przypadku pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie stanu klinicznego, zastosowanie wyższej dawki rywastygminy może przynosić dodatkowe korzyści terapeutyczne, szczególnie w zakresie codziennego funkcjonowania.

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Rywastygmina należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinoesterazy, i przypisano jej kod ATC: N06DA03.^{31 32}

Substancja jest dostępna zarówno w formie doustnej (kapsułki), jak i przezskórnej (systemy transdermalne, plastry), co pozwala na indywidualne dostosowanie drogi podania do potrzeb pacjenta.