Właściwości farmakodynamiczne
Racekadotryl

Mechanizm działania racekadotrylu

Racekadotryl jest prolekiem, który wymaga hydrolizy do aktywnego metabolitu tiorfanu. Tiorfan działa jako inhibitor enkefalinazy jelitowej, enzymu białkowego znajdującego się w błonie komórkowej różnych tkanek, ze szczególnym uwzględnieniem nabłonka jelita cienkiego. Enzym ten uczestniczy zarówno w procesie trawienia białek egzogennych, jak i w rozkładzie białek endogennych, takich jak enkefaliny.^{1 2}

Racekadotryl zapobiega enzymatycznemu rozkładowi enkefalin, co prowadzi do przedłużenia ich działania w synapsach enkefalinergicznych w jelicie cienkim i w konsekwencji zmniejsza hipersekrecję. Dzięki temu mechanizmowi substancja wykazuje swoje działanie przeciwbiegunkowe.^{3 4}

Działanie farmakodynamiczne

Racekadotryl jest substancją aktywną o działaniu przeciwwydzielniczym, które występuje wyłącznie w obrębie jelit. Jego głównym efektem jest zmniejszenie nadmiernego wydzielania wody i elektrolitów przez jelita, spowodowanego przez toksyny cholery lub stan zapalny, przy jednoczesnym braku wpływu na podstawową czynność wydzielniczą jelit.^{5 6}

Ważną cechą działania racekadotrylu jest szybkość efektu przeciwbiegunkowego bez wpływu na ciągłość pasażu jelitowego. Oznacza to, że substancja nie zaburza naturalnej perystaltyki jelit, skutecznie zmniejszając przy tym objawy biegunki.^{7 8}

W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwbiegunkowych, racekadotryl nie powoduje wzdęcia brzucha. W trakcie badań klinicznych wykazano, że wtórne zaparcia wywoływane przez racekadotryl występują z częstością porównywalną do placebo.^{9 10}

Po podaniu doustnym racekadotryl działa wyłącznie obwodowo, nie wywierając wpływu na ośrodkowy układ nerwowy. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ pozwala uniknąć działań niepożądanych związanych z oddziaływaniem na OUN.^{11 12}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne u dzieci

Skuteczność racekadotrylu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych zarówno u dzieci, jak i dorosłych. W dwóch badaniach przeprowadzonych w populacji pediatrycznej wykazano znaczące zmniejszenie masy stolca – odpowiednio o 40% i 46% – w ciągu pierwszych 48 godzin leczenia. Dodatkowo odnotowano istotne skrócenie czasu trwania biegunki oraz zmniejszenie konieczności nawadniania.^{13 14}

Meta-analiza skuteczności

Przeprowadzono rozległą meta-analizę obejmującą 9 randomizowanych badań klinicznych porównujących racekadotryl z placebo (jako leczenie dodatkowe przy nawadnianiu doustnym). Analizą objęto dane pochodzące od 1384 dzieci (chłopców i dziewcząt) cierpiących na ostrą biegunkę o różnym stopniu nasilenia, leczonych zarówno w warunkach szpitalnych, jak i ambulatoryjnych.¹⁵

Charakterystyka badanej populacji przedstawiała się następująco:

• Mediana wieku wynosiła 12 miesięcy (przedział międzykwartylowy: 6 do 39 miesiąca życia)
• 714 pacjentów było w wieku poniżej 1 roku, a 670 w wieku ≥ 1 rok
• Średnia masa ciała badanych pacjentów mieściła się w zakresie od 7,4 kg do 12,2 kg^{16 17}

W wyniku przeprowadzonej meta-analizy wykazano, że:

• Średni czas trwania biegunki po włączeniu do badania wynosił 2,81 dnia dla pacjentów otrzymujących placebo i jedynie 1,75 dnia dla pacjentów leczonych racekadotrylem
• Stosunek wyleczonych pacjentów był istotnie wyższy w grupie otrzymującej racekadotryl w porównaniu do placebo [wskaźnik ryzyka HR: 2,04; 95%CI: 1,85 do 2,32; p<0,001; model hazardów proporcjonalnych Coxa]<sup data-drug="Hidrasec 30 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średni czas trwania biegunki po włączeniu do badania wynosił 2,81 dnia dla pacjentów przyjmujących placebo i 1,75 dnia dla przyjmujących racekadotryl. Stosunek wyleczonych pacjentów był wyższy w grupie przyjmującej racekadotryl w porównaniu do placebo [wskaźnik ryzyka HR: 2,04; 95%CI: 1,85 do 2,32; p18

Analizując wyniki w podgrupach wiekowych, stwierdzono zbliżoną skuteczność zarówno u niemowląt (w wieku poniżej 1 roku), jak i starszych dzieci:

• Dla niemowląt poniżej 1. roku życia: HR: 2,01; 95%CI: 1,71 do 2,36; p<0,001
• Dla dzieci powyżej 1. roku życia: HR: 2,16; 95%CI: 1,83 do 2,57; p<0,001<sup data-drug="Recenum Baby" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki były podobne u niemowląt (<1. roku życia) (HR: 2,01; 95%CI: 1,71 do 2,36; p1. roku życia) (HR: 2,16; 95%CI: 1,83 do 2,57; p19 <sup data-drug="Racedryl" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki były podobne u niemowląt (<1 roku życia) (HR: 2,01; 95%CI: 1,71 do 2,36; p1 roku życia) (HR: 2,16; 95%CI: 1,83 do 2,57; p20

Skuteczność w zależności od miejsca leczenia

Wyniki meta-analizy dostarczyły również danych dotyczących skuteczności racekadotrylu w zależności od miejsca prowadzenia leczenia:

Powyższe dane wskazują na istotną statystycznie redukcję ilości wypróżnień zarówno w leczeniu szpitalnym, jak i ambulatoryjnym podczas stosowania racekadotrylu w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Hidrasec 10 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach przeprowadzonych u pacjentów leczonych w szpitalu (n=637 pacjentów) stosunek średniej ilości stolców oddanych przez pacjentów przyjmujących racekadotryl do średniej ilości stolców oddanych przez pacjentów przyjmujących placebo wynosi 0,59 (95%CI: 0,51 do 0,74; p<0,001). W badaniach przeprowadzonych u pacjentów leczonych ambulatoryjnie (n=695 pacjentów) stosunek średniej ilości stolców oddanych przez pacjentów przyjmujących racekadotryl do średniej ilości stolców oddanych przez pacjentów przyjmujących placebo wynosi 0,63 (95%CI: 0,47 do 0,85; p21 <sup data-drug="Recenum Junior" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach przeprowadzonych u pacjentów leczonych w szpitalu (n=637 pacjentów) stosunek średniej ilości stolców oddanych przez pacjentów przyjmujących racekadotryl do średniej ilości stolców oddanych przez pacjentów przyjmujących placebo wynosi 0,59 (95%CI: 0,51 do 0,74; p<0,001). W badaniach przeprowadzonych u pacjentów leczonych ambulatoryjnie (n=695 pacjentów) stosunek średniej ilości stolców oddanych przez pacjentów przyjmujących racekadotryl do średniej ilości stolców oddanych przez pacjentów przyjmujących placebo wynosi 0,63 (95%CI: 0,47 do 0,85; p22

Bezpieczeństwo stosowania

Badanie wpływu racekadotrylu na odstęp QT/QTc zostało przeprowadzone w randomizowanym badaniu krzyżowym. Wykazano, że racekadotryl w dawce terapeutycznej (100 mg, 1 kapsułka) oraz w dawce supraterapeutycznej (100 mg, 4 kapsułki) nie powodował wydłużenia odstępu QT/QTc u 56 zdrowych ochotników, w przeciwieństwie do moksyfloksacyny stosowanej jako kontrola dodatnia.^{23 24}