Właściwości farmakokinetyczne
Racekadotryl

Właściwości farmakokinetyczne racekadotrylu

Racekadotryl, substancja czynna zawarta w preparatach Bloctil, Hidrasec, Tiorfan, Racedryl oraz Recenum, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania. Szczegółowa analiza tych procesów pozwala zrozumieć mechanizm działania substancji oraz jej właściwości w organizmie.¹

Wchłanianie

Racekadotryl po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu. Ekspozycja substancji w stanie równowagi jest porównywalna z ekspozycją po podaniu pojedynczej dawki, co wskazuje na brak kumulacji leku w organizmie.² Przyjmowanie leku wraz z pokarmem nie wpływa istotnie na jego biodostępność, jednakże może opóźnić osiągnięcie maksymalnej aktywności substancji o około 1,5 godziny.³

Dystrybucja

Badania z wykorzystaniem racekadotrylu znakowanego węglem 14C u zdrowych ochotników wykazały specyficzny profil dystrybucji leku. Stężenie substancji w osoczu było znacząco wyższe w porównaniu do innych kompartmentów – 200-krotnie większe niż w komórkach krwi oraz 3-krotnie większe niż w całej krwi.⁴ Lek wiąże się z krwinkami w nieznacznym stopniu. Dystrybucja węgla radioaktywnego w innych tkankach była umiarkowana, co potwierdza względna objętość dystrybucji w osoczu wynosząca średnio 66,4 kg.⁵

Szczególnie istotny jest fakt, że aktywny metabolit racekadotrylu – tiorfan [(RS)-N-(1-oksy-2-(merkaptometylo)-3-fenylopropylo)glicyna] – w 90% wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami.⁶

Czas trwania i stopień aktywności

Działanie racekadotrylu charakteryzuje się zależnością od dawki, zarówno pod względem intensywności, jak i czasu trwania efektu. Maksymalne zahamowanie aktywności enkefalinazy w osoczu osiągane jest po około 2 godzinach od podania leku. Stopień inhibicji zależy od zastosowanej dawki:⁷⁸

• Przy dawce 100 mg (preparaty dla dorosłych) – zahamowanie wynosi około 75%
• Przy dawce 1,5 mg/kg (preparaty pediatryczne) – zahamowanie wynosi około 90%

⁹¹⁰

Długość czasu trwania inhibicji enkefalinazy utrzymuje się przez około 8 godzin niezależnie od zastosowanej formulacji leku.¹¹

Metabolizm

Biologiczny okres półtrwania racekadotrylu, mierzony jako zahamowanie aktywności enkefalinazy w osoczu, wynosi około 3 godziny.¹² Racekadotryl podlega szybkiej hydrolizie do tiorfanu, który jest aktywnym metabolitem odpowiedzialnym za działanie farmakologiczne. Tiorfan następnie przekształcany jest w szereg nieaktywnych metabolitów, wśród których wyróżnić można:¹³

• Sulfotlenek S-metylotiorfanu
• S-metylotiorfan
• Kwas 2-metanosulfinylometylopropionowy
• Kwas 2-metylosulfanylometylopropionowy

¹⁴

Wymienione metabolity łącznie stanowią ponad 10% ogólnoustrojowej ekspozycji na lek pierwotny. Oprócz głównych metabolitów, w moczu i kale zidentyfikowano również inne, mniej znaczące produkty przemiany racekadotrylu.¹⁵

Wielokrotne podawanie racekadotrylu nie prowadzi do jego kumulacji w organizmie.¹⁶

Interakcje z układem cytochromu P450

Badania in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych interakcji racekadotrylu z enzymami cytochromu P450:¹⁷

• Racekadotryl, tiorfan oraz cztery główne nieaktywne metabolity nie hamują w stopniu istotnym klinicznie aktywności głównych izoform CYP: 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 i 2C19.
• Wymienione związki nie indukują w stopniu istotnym klinicznie aktywności głównych izoenzymów CYP (rodzina 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, rodzina 1A, 2E1) ani enzymów UGT (wiążących w wątrobie lek z kwasem glukuronowym).

¹⁸

Racekadotryl nie wpływa na wiązanie z białkami osocza substancji czynnych, które silnie wiążą się z tymi białkami, takich jak: tolbutamid, warfaryna, kwas niflumowy, digoksyna czy fenytoina.¹⁹

Farmakokinetyka w wybranych populacjach pacjentów

Przeprowadzono badania właściwości farmakokinetycznych racekadotrylu w specyficznych grupach pacjentów:

Pacjenci z niewydolnością wątroby (marskość wątroby, stopień B klasyfikacji Child-Pugh):²⁰

• Podobne wartości Tmax i T½ jak u osób zdrowych
• Mniejsze Cmax (o 65%)
• Mniejsze AUC (o 29%)

²¹

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 11-39 ml/min):^{70 ml/min).”>22}

• Mniejsze Cmax (o 49%)
• Większe AUC (o 16%)
• Wydłużony T½

^{70 ml/min).”>23}

Populacja pediatryczna:²⁴

• Wyniki badań farmakokinetycznych są podobne do tych obserwowanych u dorosłych
• Cmax osiągane jest po 2,5 godz. od podania
• Nie zaobserwowano kumulacji leku przy dawkowaniu wielokrotnym co 8 godzin przez 7 dni

²⁵

Wydalanie

Racekadotryl jest wydalany z organizmu głównie w postaci aktywnych i nieaktywnych metabolitów. Proces wydalania odbywa się przede wszystkim przez nerki, które odpowiadają za eliminację 81,4% substancji. Znacznie mniejsza ilość leku (około 8%) usuwana jest z kałem.²⁶ Wydalanie przez płuca jest marginalne i stanowi mniej niż 1% podanej dawki.²⁷