Właściwości farmakodynamiczne
Prednizon

Charakterystyka ogólna prednizonu

Prednizon jest syntetycznym glikokortykosteroidem, należącym do grupy farmakoterapeutycznej glikokortykosteroidów (kod ATC: H02AB07). Stanowi on pochodną kortyzolu i jest związkiem nieaktywnym, a jego znaczenie kliniczne wynika z przekształcenia w wątrobie do aktywnego metabolitu – prednizolonu, który wykazuje silne działanie przeciwzapalne. Prednizon charakteryzuje się zależnym od dawki wpływem na metabolizm niemal wszystkich tkanek organizmu.^{1 2}

W zakresie fizjologicznym działania prednizonu są niezbędne dla utrzymania homeostazy organizmu zarówno w spoczynku, jak i podczas obciążenia, a także dla regulacji aktywności układu immunologicznego. Przyjmuje się, że 5 mg prednizonu wykazuje działanie przeciwzapalne równoważne 4 mg metyloprednizolonu lub triamcinolonu, 0,75 mg deksametazonu, 0,6 mg betametazonu oraz 20 mg hydrokortyzonu. Jego działanie mineralokortykosteroidowe stanowi około 60% aktywności hydrokortyzonu.^{3 4 5}

Ze względu na ograniczone działanie mineralokortykosteroidowe prednizonu, w przypadku niewydolności kory nadnerczy konieczne jest zastosowanie dodatkowego mineralokortykosteroidu w leczeniu substytucyjnym. W przypadku braku czynności lub niewydolności kory nadnerczy, prednizon może zastąpić endogenny hydrokortyzon.^{6 7}

Mechanizm działania przeciwzapalnego

Prednizolon, aktywny metabolit prednizonu, hamuje rozwój objawów zapalenia, nie wpływając na jego przyczynę. W mechanizmie działania przeciwzapalnego dochodzi do hamowania gromadzenia się makrofagów, leukocytów i innych komórek w rejonie ogniska zapalnego. Hamowana jest także fagocytoza, uwalnianie enzymów lizosomalnych oraz synteza i uwalnianie chemicznych mediatorów zapalenia.⁸

Prednizon powoduje zmniejszenie rozszerzalności i przepuszczalności naczyń włosowatych, a także ogranicza przyleganie leukocytów do śródbłonka naczyń włosowatych. Prowadzi to zarówno do zahamowania migracji leukocytów, jak i tworzenia obrzęków. Istotnym mechanizmem molekularnym jest nasilenie syntezy lipomoduliny, inhibitora fosfolipazy A2, która uwalnia kwas arachidonowy z błony fosfolipidowej, z jednoczesnym hamowaniem jego syntezy.⁹

W dawkach większych niż wymagane do substytucji, prednizon działa szybko, wykazując efekt przeciwzapalny (przeciwwysiękowy i antyproliferacyjny). Dodatkowo lek hamuje chemotaksję i aktywność komórek układu odpornościowego oraz uwalnianie i działanie mediatorów stanu zapalnego i reakcji immunologicznych, w tym enzymów lizosomalnych, prostaglandyn i leukotrienów.^{10 11 12}

Działanie w drogach oddechowych

Szczególnie istotny jest mechanizm działania prednizonu w przypadku zwężenia dróg oddechowych. Działanie to polega zasadniczo na:

• hamowaniu procesów zapalnych
• hamowaniu lub zapobieganiu obrzękowi błony śluzowej
• hamowaniu niedrożności oskrzeli
• hamowaniu lub ograniczaniu wytwarzania śluzu
• zmniejszaniu lepkości śluzu

^{13 14 15}

Działania te wynikają z następujących mechanizmów:

• uszczelnienie naczyń i stabilizacja błony
• normalizacja odpowiedzi mięśnia oskrzeli na leki β2-sympatykomimetyczne, która została osłabiona w wyniku długotrwałego stosowania
• osłabienie reakcji typu I od drugiego tygodnia leczenia

^{16 17 18}

W obturacji oskrzeli prednizon zwiększa działanie beta-adrenomimetyków rozszerzających oskrzela poprzez tzw. efekt permisywny.^{19 20 21 22}

Działanie immunosupresyjne

Mechanizmy działania immunosupresyjnego prednizonu nie są całkowicie poznane, ale lek może zapobiegać lub hamować komórkowe reakcje immunologiczne oraz specyficzne mechanizmy związane z odpowiedzią immunologiczną. Działanie immunosupresyjne pojawia się z opóźnieniem w stosunku do efektu przeciwzapalnego.^{23 24}

Prednizon zmniejsza liczbę limfocytów T, monocytów i granulocytów kwasochłonnych. Dodatkowo ogranicza przyłączanie się immunoglobulin do receptorów na powierzchni komórek oraz hamuje syntezę lub uwalnianie interleukin. Dzieje się to poprzez zmniejszenie blastogenezy limfocytów T i ograniczenie nasilenia wczesnej odpowiedzi immunologicznej. Lek może również hamować przenikanie kompleksów immunologicznych przez błony podstawne i zmniejszać stężenie składników dopełniacza i immunoglobulin.²⁵

Długotrwałe leczenie dużymi dawkami prednizonu prowadzi do zaniku układu immunologicznego i kory nadnerczy, co jest istotnym efektem niepożądanym terapii.^{26 27 28}

Wpływ na metabolizm i równowagę hormonalną

Wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Prednizon hamuje oś podwzgórze-przysadka w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Polega to na hamowaniu wydzielania ACTH przez przysadkę, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania kortykosteroidów i androgenów w korze nadnerczy. Rozwój niewydolności kory nadnerczy oraz czas powrotu jej funkcji zależy przede wszystkim od okresu leczenia, a w mniejszym stopniu od dawki, pory i częstości podawania leku, jak również od okresu półtrwania preparatu.²⁹

Niewydolność nadnerczy może wystąpić w ciągu około 5 do 7 dni w czasie doustnego stosowania równoważnika 20-30 mg prednizonu, natomiast przy podaniu mniejszych dawek około 30 dni. W przypadku odstawienia leku po krótkotrwałym (do 5 dni) leczeniu dużymi dawkami, powrót czynności nadnerczy może nastąpić po około 1 tygodniu. Po długotrwałym stosowaniu dużych dawek, czynność nadnerczy może powrócić po około 1 roku, a u niektórych pacjentów nigdy.³⁰

W zespole nadnerczowo-płciowym prednizon zastępuje kortyzol, którego brak wynika z wady enzymatycznej, oraz hamuje nadmierne wytwarzanie kortykotropiny w przysadce mózgowej i androgenów w korze nadnerczy. Jeżeli defekt enzymatyczny obejmuje także syntezę mineralokortykosteroidu, konieczne jest jego dodatkowe podawanie.^{31 32}

Wpływ na metabolizm białek

Prednizon nasila katabolizm białek i indukuje enzymy biorące udział w metabolizmie aminokwasów. Hamuje syntezę białek i powoduje nasilenie ich degradacji w tkance limfoidalnej, łącznej, mięśniowej i skórze. Po długotrwałym stosowaniu może dojść do zaniku tych tkanek, co jest jednym z poważnych działań niepożądanych.³³

Wpływ na metabolizm glukozy

Prednizon zwiększa dostępność glukozy poprzez szereg mechanizmów:

• indukcję enzymów glukoneogenezy w wątrobie
• pobudzanie katabolizmu białek, co zwiększa ilość aminokwasów dostępnych dla glukoneogenezy
• zmniejszenie zużycia glukozy w tkankach obwodowych

³⁴

Prowadzi to do zwiększonego gromadzenia glikogenu w wątrobie, zwiększenia stężenia glukozy we krwi i zwiększenia oporności na insulinę.³⁵ Prednizon wpływa na równowagę metaboliczną węglowodanów, białek i metabolizm tłuszczów.^{36 37}

Wpływ na metabolizm lipidów

Prednizon nasila lipolizę i uwalnianie kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej, co zwiększa stężenie kwasów tłuszczowych w osoczu. Po długotrwałym leczeniu może dojść do nieprawidłowego rozmieszczenia tkanki tłuszczowej, co objawia się charakterystycznym wyglądem pacjentów otrzymujących przewlekle glikokortykosteroidy.³⁸

Wpływ na kości

Prednizon zaburza tworzenie kości i nasila ich resorpcję. Zmniejsza stężenie wapnia w osoczu, co prowadzi do wtórnej nadczynności przytarczyc i jednoczesnej stymulacji osteoklastów oraz zahamowania osteoblastów. Te działania, wraz ze zmniejszeniem ilości białkowych składników wtórnie do katabolizmu białek, mogą prowadzić do zahamowania wzrostu kości u dzieci i młodzieży oraz rozwoju osteoporozy w każdym wieku.³⁹

Wpływ na gospodarkę wodno-elektrolitową

Prednizon, poprzez działanie na cewkę dalszą nefronu, nasila wchłanianie zwrotne sodu, wydalanie potasu i jonów wodorowych oraz retencję wody. Wpływ na transport kationów w innych komórkach wydzielniczych jest podobny. W mniejszym stopniu wpływa na wydalanie wody i elektrolitów przez jelito grube oraz gruczoły potowe i ślinowe.⁴⁰

Efekt mineralotropowy, wyraźnie obecny w hydrokortyzonie i nadal występujący w przypadku prednizonu, może wymagać monitorowania poziomu elektrolitów w surowicy.^{41 42 43}

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Prednizon nasila działanie endo- i egzogennych amin katecholowych, co ma znaczenie dla funkcjonowania układu sercowo-naczyniowego.⁴⁴