Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Polimyksyna B

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania polimyksyny B

Polimyksyna B jest antybiotykiem peptydowym stosowanym w różnych postaciach farmaceutycznych, zarówno w preparatach miejscowych, jak i w produktach do podania ogólnoustrojowego. Dane przedkliniczne na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji pochodzą z szeregu badań na modelach zwierzęcych i dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych z jej stosowaniem.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów, którym podawano wraz z dietą polimyksynę w dawkach 0,40, 200 i 1000 ppm przez 26 tygodni, nie odnotowano ciężkich działań toksycznych ograniczających funkcjonowanie serca, mózgu, płuc, wątroby i nerek. Jednakże zaobserwowano zależną od dawki nefrotoksyczność polimyksyny po domięśniowych podaniach wielokrotnych u szczurów w dawkach od 0,83 do 7,5 mg/kg masy ciała/dzień.²

W toku 90-dniowych badań nad toksycznością polimyksyny u psów, którym podawano doustnie polimyksynę B w dawkach od 6,67 do 60 mg/kg masy ciała/dzień, nie stwierdzono jakichkolwiek objawów niepożądanych.³

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁴

W przypadku produktu Imovax Polio zawierającego śladowe ilości polimyksyny B, dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym i tolerancji miejscowej nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁵

Działanie teratogenne

W dostępnych danych przedklinicznych brakuje jednoznacznych informacji dotyczących potencjalnego działania teratogennego polimyksyny B. W charakterystykach produktów leczniczych zawierających polimyksynę B, takich jak Maxibiotic, Polibiotic i Tribiotic, wielokrotnie podkreślono: „Brak danych dotyczących działania teratogennego polimyksyny”.^{6 7 8}

Natomiast w przypadku badań substancji towarzyszących polimyksynie B w preparatach złożonych, wykazano, że glikokortykosteroidy wykazują działanie teratogenne.⁹ W badaniach na ciężarnych szczurach nie zaobserwowano działania teratogennego bacytracyny i neomycyny, które często występują w produktach zawierających polimyksynę B.^{10 11 12}

Wpływ na płodność

Istnieją doniesienia dotyczące wpływu polimyksyny B na płodność, aczkolwiek dane są ograniczone. Raportowano, że polimyksyna B zaburza ruchliwość plemników u koni, jednakże nie jest jasne, jak takie działanie może wpływać na płodność samców i samic.^{13 14 15}

Warto zauważyć, że w przypadku innych substancji często występujących w preparatach złożonych z polimyksyną B, takich jak bacytracyna i neomycyna, dostępne są szersze dane. Nie wykazano toksycznego wpływu bacytracyny na płodność królików i szczurów, natomiast brakuje danych dotyczących wpływu neomycyny na płodność.^{16 17 18}

Toksyczność pourodzeniowa

Nie odnaleziono bezpośrednich danych dotyczących potencjalnej toksyczności pourodzeniowej polimyksyny B. Natomiast w przypadku neomycyny, która często występuje w produktach złożonych z polimyksyną B, wykazano działanie ototoksyczne u potomstwa. W badaniu na ciężarnych szczurach zaobserwowano, że neomycyny siarczan podawany w dawce 100 mg/kg masy ciała pomiędzy 10 a 19 dniem ciąży powodował działanie ototoksyczne u potomstwa.^{19 20 21}

Działanie mutagenne i kancerogenne

W dostępnych danych nie odnaleziono informacji o badaniach mutagenności dotyczących polimyksyny B. W charakterystyce produktu leczniczego Maxitrol wyraźnie zaznaczono: „Nie ma żadnych danych na temat mutagenności siarczanu polimyksyny B”.²²

Nie prowadzono również długotrwałych badań na zwierzętach ukierunkowanych na ocenę działania rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość polimyksyny B. Jak zaznaczono w charakterystyce produktu Maxitrol: „Nie prowadzono żadnych badań ukierunkowanych na ocenę działania rakotwórczego innych składników czynnych produktu Maxitrol; nie prowadzono takich badań w odniesieniu do deksametazonu i polimyksyny B”.²³

Ogólnoustrojowe efekty toksyczne

Ogólnoustrojowa ekspozycja na aminoglikozydy w dawkach toksycznych, znacznie przekraczających dawki dostępne ogólnoustrojowo podczas miejscowego stosowania produktów do oczu, może wiązać się z występowaniem nefrotoksyczności i ototoksyczności.²⁴

W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na myszach i świnkach morskich działanie nefrotoksyczne neomycyny zaobserwowano po wielokrotnym podaniu domięśniowym, a efekt ototoksyczny odnotowano wyłącznie po wielokrotnych podaniach dożylnych neomycyny.²⁵

Tolerancja miejscowa

Badania przedkliniczne nad tolerancją miejscową neomycyny stosowanej na skórę królików albinotycznych i świnek morskich wskazały, że jej jedynym ograniczeniem są przypadki alergii kontaktowej. Odnotowano je u ok. 10% badanych zwierząt. Nie stwierdzono działania pierwotnie drażniącego i alergizującego neomycyny.²⁶

Brak jest szczegółowych danych przedklinicznych na temat miejscowej tolerancji polimyksyny B, jednakże w przypadku produktów złożonych zawierających tę substancję czynną, takich jak Imovax Polio, dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań tolerancji miejscowej nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.²⁷

W podsumowaniu, przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania polimyksyny B są ograniczone, szczególnie w zakresie badań teratogenności, mutagenności i kancerogenności. Istniejące dane wskazują na potencjalne działanie zaburzające ruchliwość plemników, co może mieć wpływ na płodność, choć implikacje kliniczne tego zjawiska nie są w pełni poznane. Wymagane są dalsze badania, aby lepiej scharakteryzować profil bezpieczeństwa tej substancji czynnej.^{28 29 30}