Właściwości farmakodynamiczne
Olodaterol

Właściwości farmakodynamiczne olodaterolu

Olodaterol jest długo działającym, wybiórczym agonistą receptora beta2-adrenergicznego (LABA), który charakteryzuje się wysokim powinowactwem i wysoką selektywnością w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego. Badania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne wobec receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi.¹

Mechanizm działania

Olodaterol wywiera swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych prowadzi do stymulacji wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu pośredniczącego w syntezie 3′,5′-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli poprzez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych.²

Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego z szybkim początkiem działania i czasem działania wynoszącym co najmniej 24 godziny.³

Dystrybucja receptorów beta-adrenergicznych

Beta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy:

• beta1-adrenoreceptory – występujące głównie na komórkach mięśnia gładkiego serca
• beta2-adrenoreceptory – występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych
• beta3-adrenoreceptory – występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej⁴

Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest w pełni poznana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą mieć wpływ na funkcje serca.⁵

Wpływ na elektrofizjologię serca

Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG został zbadany u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Badanie wykazało, że podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów powodowało, w porównaniu z placebo, średnie zmiany w odstępie QT w stosunku do wartości początkowej w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu, które zwiększały się w zależności od dawki od 1,6 ms (dla 10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (dla 50 mikrogramów olodaterolu), przy czym górna granica dwustronnych 90% przedziałów ufności wynosiła poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnie skorygowanego odstępu QT (QTcI).⁶

Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (metoda Holtera) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy. Nie zaobserwowano wpływu zależnego od dawki i czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów a placebo.⁷

Skuteczność kliniczna olodaterolu

Olodaterol będący składnikiem preparatu Spiolto Respimat został poddany ocenie w ramach szeregu badań klinicznych. Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty skuteczności klinicznej olodaterolu na podstawie badań z preparatem Spiolto Respimat (tiotropium + olodaterol).

Wpływ na czynność płuc

W trwających 52 tygodnie badaniach Spiolto Respimat (zawierający tiotropium i olodaterol) stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki. W porównaniu z monoterapią olodaterolem w dawce 5 mikrogramów średni wzrost wartości FEV1 dla produktu Spiolto Respimat wynosił 0,137 l, podczas gdy dla olodaterolu 5 mikrogramów – 0,125 l.<sup data-drug="Spiolto Respimat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Spiolto Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p 8

W dwóch kluczowych badaniach (badania 1 i 2) zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (tabela poniżej).⁹

¹⁰

U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efekt rozszerzający oskrzela po użyciu preparatu zawierającego olodaterol był większy w porównaniu z pacjentami, u których obserwowano niższy stopień odwracalności.¹¹

Rozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego zawierającego olodaterol utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Produkt leczniczy Spiolto Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z olodaterolem w dawce 5 mikrogramów.¹²

W 6-tygodniowym badaniu krzyżowym produkt zawierający olodaterol zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z monoterapią olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki. Średnia różnica FEV1 dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z olodaterolem (5 mikrogramów) wynosiła: dla średniej 3-godzinnej – 0,109 l, dla średniej 12-godzinnej – 0,126 l, dla średniej 24-godzinnej – 0,115 l, a dla wartości minimalnej – 0,092 l.<sup data-drug="Spiolto Respimat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu 6-tygodniowym produkt Spiolto Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p 13

Wpływ na duszność

Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI (Transition Dyspnea Index) wynosił 1,98 jednostki dla produktu Spiolto Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z olodaterolem w dawce 5 mikrogramów ze średnią różnicą 0,42 (p = 0,002).¹⁴

Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej 1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów leczonych produktem Spiolto Respimat w porównaniu z grupą stosującą olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026).¹⁵

Zastosowanie leku doraźnego

U pacjentów leczonych produktem Spiolto Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi monoterapię olodaterolem w dawce 5 mikrogramów. Średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów (p < 0,0001). Natomiast średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów (p < 0,0001, badania 1 i 2).<sup data-drug="Spiolto Respimat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów leczonych produktem Spiolto Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi tiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p 16

Globalna Ocena Pacjenta

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Spiolto Respimat, zawierającym olodaterol, zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z monoterapią olodaterolem w dawce 5 mikrogramów, ocenianą za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang. Patient’s Global Rating; PGR) w badaniach 1 i 2.¹⁷

Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia

Produkt Spiolto Respimat zawierający olodaterol spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Spiolto Respimat spowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z olodaterolem (5 mikrogramów) – średnia różnica wynosiła -1,69 (p = 0,002).¹⁸

Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z osobami stosującymi olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p < 0,0001).<sup data-drug="Spiolto Respimat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p 19

Wpływ na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkowa

Wpływ produktu Spiolto Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem pacjentów z POChP:

• dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 4 i 5];
• jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego produkt Spiolto Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6].²⁰

Produkt Spiolto Respimat zawierający olodaterol powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001 w badaniu 4; 0,080 l, p = 0,0015 w badaniu 5) i placebo (0,244 l, p < 0,0001 w badaniu 4; 0,265 l, p < 0,0001 w badaniu 5) po 6 tygodniach.<sup data-drug="Spiolto Respimat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkt Spiolto Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p 21

W badaniach 4 i 5 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach:

• badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001)
• badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001)<sup data-drug="Spiolto Respimat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach 4 i 5 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p 22

W badaniu 6 produkt Spiolto Respimat zawierający olodaterol istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 464 sekundami dla placebo, poprawa o 13,8%, p = 0,021).²³