Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olodaterol
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olodaterolu, składnika leku Spiolto Respimat, nie wykazały istotnego ryzyka genotoksycznego ani rakotwórczego dla ludzi. Długotrwałe ekspozycje na wysokie dawki u gryzoni ujawniły zmiany nowotworowe, takie jak mięśniak gładki krezki jajnika u szczurów oraz mięśniak macicy i mięsak gładkokomórkowy u myszy, jednak są to efekty charakterystyczne dla beta2-mimetyków przy dawkach znacznie przekraczających te stosowane klinicznie. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów inhalacyjna dawka 1054 μg/kg/dobę (ponad 2600-krotność ekspozycji u człowieka przy dawce 5 μg na podstawie AUC(0-24h)) nie wykazała działania teratogennego, natomiast u królików nowozelandzkich dawka 2489 μg/kg/dobę (~7130-krotność ekspozycji) spowodowała toksyczne efekty rozwojowe, takie jak nierówne skostnienie, krótkie/wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia oraz zaburzenia sercowo-naczyniowe. Niższa dawka 974 μg/kg/dobę (~1353-krotność ekspozycji) nie wywołała istotnych działań toksycznych na płód.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olodaterolu
W badaniach nieklinicznych olodaterolu, który jest jednym ze składników leku Spiolto Respimat, oceniono szereg parametrów bezpieczeństwa, w tym genotoksyczność, działanie rakotwórcze oraz wpływ na rozwój płodu i reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji w różnych aspektach badań toksykologicznych.1
Badania genotoksyczności i potencjału rakotwórczego
Przeprowadzone badania dotyczące potencjalnej genotoksyczności olodaterolu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Podobnie, badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze tej substancji nie ujawniły znaczącego ryzyka dla człowieka.2
W długoterminowych badaniach na gryzoniach zaobserwowano jednak pewne zmiany nowotworowe. U szczurów odnotowano zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika, natomiast u myszy stwierdzono częstsze występowanie mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego. Te obserwacje są uznawane za działania niepożądane charakterystyczne dla gryzoni narażonych długotrwale na wysokie dawki beta2-mimetyków i do chwili obecnej nie wykazano związku pomiędzy stosowaniem beta2-mimetyków a zwiększonym ryzykiem występowania nowotworów u ludzi.3
Badania toksyczności reprodukcyjnej
W badaniach toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzonych na szczurach, olodaterol podawany w wysokich dawkach drogą wziewną (1054 mikrogramów/kg/dobę, co stanowi ponad 2600-krotność ekspozycji u człowieka przy dawce 5 mikrogramów na podstawie AUC(0-24godz.)) nie wykazywał działania teratogennego.4
Badania na ciężarnych białych królikach nowozelandzkich wykazały, że olodaterol może powodować toksyczny wpływ na płód, który jest związany ze stymulacją receptorów beta-adrenergicznych. Efekty teratogenne obserwowano przy bardzo wysokich dawkach wziewnych wynoszących 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy dawce 5 mikrogramów na podstawie AUC(0-24godz.)). Do obserwowanych zaburzeń rozwojowych należały:5
- Nierówne skostnienie
- Krótkie i/lub wygięte kości
- Częściowo otwarte oczy
- Rozszczep podniebienia
- Zaburzenia sercowo-naczyniowe
6
Warto podkreślić, że przy niższych dawkach wziewnych wynoszących 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki terapeutycznej 5 mikrogramów na podstawie AUC(0-24godz.)) nie zaobserwowano istotnych działań toksycznych na płód.7
Badania kombinacji olodaterolu z tiotropium
W badaniach nieklinicznych oceniających bezpieczeństwo kombinacji tiotropium i olodaterolu (składniki leku Spiolto Respimat) działania toksyczne obserwowano wyłącznie w przypadku narażenia znacznie przekraczającego maksymalną ekspozycję, jaka może wystąpić u ludzi podczas terapii. Sugeruje to, że obserwowane efekty toksyczne mają ograniczone znaczenie w praktyce klinicznej.8
| Parametr badany | Gatunek | Dawka olodaterolu | Krotność ekspozycji vs. dawka u człowieka | Obserwowane efekty |
|---|---|---|---|---|
| Teratogenność | Szczury | 1054 μg/kg/dobę (inhalacja) | >2600× (AUC0-24h) | Brak działania teratogennego |
| Teratogenność | Białe króliki nowozelandzkie | 2489 μg/kg/dobę (inhalacja) | ~7130× (AUC0-24h) | Toksyczny wpływ na płód (zaburzenia rozwojowe) |
| Teratogenność | Białe króliki nowozelandzkie | 974 μg/kg/dobę (inhalacja) | ~1353× (AUC0-24h) | Brak istotnych działań toksycznych |
| Potencjał rakotwórczy | Szczury | Długotrwała ekspozycja na wysokie dawki | – | Mięśniak gładki krezki jajnika |
| Potencjał rakotwórczy | Myszy | Długotrwała ekspozycja na wysokie dawki | – | Mięśniak macicy i mięsak gładkokomórkowy |
Wnioski z badań przedklinicznych
Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania olodaterolu wskazują na typowe dla beta2-mimetyków profile działań niepożądanych, które obserwowano głównie przy zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Działania teratogenne u królików wystąpiły przy ekstremalnie wysokich poziomach ekspozycji, nieporównywalnych z dawkami stosowanymi w praktyce klinicznej, co sugeruje, że ryzyko dla ludzi przy stosowaniu terapeutycznych dawek olodaterolu jest minimalne.9
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje
- Przeciwwskazania stosowania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania