Właściwości farmakokinetyczne
Olodaterol

Właściwości farmakokinetyczne olodaterolu – wprowadzenie ogólne

Olodaterol to substancja czynna należąca do grupy długo działających β2-agonistów, stanowiąca jeden ze składników produktu leczniczego Spiolto Respimat. Przy jednoczesnym podawaniu wziewnym olodaterolu z tiotropium, parametry farmakokinetyczne każdej z tych substancji pozostają zbliżone do obserwowanych podczas ich oddzielnego stosowania. ¹

Olodaterol charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek terapeutycznych. Po wielokrotnym podawaniu wziewnym raz na dobę, stan stacjonarny we krwi pacjenta zostaje osiągnięty po 8 dniach regularnych inhalacji. Warto zauważyć, że stopień ekspozycji przy dawkowaniu wielokrotnym wzrasta do 1,8 razy w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. ²

Wchłanianie olodaterolu

Badania farmakokinetyczne wykazały, że całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji za pomocą inhalatora Respimat została oszacowana na około 30%. Jest to wartość znacząco wyższa w porównaniu do biodostępności po podaniu doustnym, która wynosi poniżej 1%. Maksymalne stężenie olodaterolu w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko – zazwyczaj po 10-20 minutach od inhalacji przy użyciu inhalatora Respimat. ³

Dystrybucja olodaterolu w organizmie

Po wchłonięciu do krwiobiegu olodaterol wiąże się z białkami osocza w około 60%, co oznacza, że znaczna część substancji jest transportowana w formie związanej. Objętość dystrybucji olodaterolu jest bardzo wysoka i wynosi 1110 l, co świadczy o znacznym rozprzestrzenianiu się substancji w tkankach organizmu. ⁴

Z punktu widzenia transportu międzykomórkowego, olodaterol jest substratem dla określonych transporterów błonowych: P-glikoproteiny (P-gp), transportera anionów organicznych typu 1 (OAT1), typu 3 (OAT3) oraz transportera kationów organicznych typu 1 (OCT1). Natomiast nie jest transportowany przez białko oporności raka piersi (BCRP), białka związane z opornością wielolekową (MRP), polipeptyd transportujący aniony organiczne 2 (OATP2), OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3. ⁵

Metabolizm olodaterolu

Biotransformacja olodaterolu zachodzi głównie na drodze bezpośredniej glukuronizacji oraz O-demetylacji ugrupowań metoksy, po których następuje sprzęganie z innymi związkami. W procesie metabolizmu olodaterolu zidentyfikowano sześć metabolitów, spośród których tylko niesprzężony produkt demetylacji wykazuje zdolność wiązania do receptorów β2. Należy jednak podkreślić, że ten metabolit nie jest wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu inhalacji olodaterolu w zalecanej dawce terapeutycznej, ani nawet w dawkach do 4-krotnie wyższych. ⁶

W procesie metabolizmu olodaterolu uczestniczą specyficzne enzymy z rodziny cytochromu P450. Za O-demetylację olodaterolu odpowiadają głównie izoenzymy CYP2C9 i CYP2C8, z mniejszym udziałem CYP3A4. W tworzeniu glukuronidów olodaterolu biorą natomiast udział izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, UGT1A7 i UGT1A9. ⁷

Eliminacja olodaterolu

Olodaterol charakteryzuje się dość wysokim całkowitym klirensem, który u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min. Klirens nerkowy stanowi około 20% całkowitego klirensu i wynosi 173 ml/min. ⁸

Badania z wykorzystaniem olodaterolu znakowanego izotopowo (14C) po podaniu dożylnym wykazały, że 38% dawki radioaktywnej zostaje wydalone z moczem, a 53% z kałem. Olodaterol w niezmienionej postaci stanowi 19% dawki wydalonej z moczem po podaniu dożylnym. ⁹

W przypadku podania doustnego jedynie 9% radioaktywności zostaje wydalone z moczem (w tym tylko 0,7% w postaci niezmienionego olodaterolu), podczas gdy większość (84%) jest wydalana z kałem. Ponad 90% dawki olodaterolu zostaje wydalone w ciągu 6 dni po podaniu dożylnym oraz 5 dni po podaniu doustnym. ¹⁰

Przy podawaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie między kolejnymi dawkami u zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowi 5-7% przyjętej dawki. ¹¹

Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin, co wskazuje na długotrwałe utrzymywanie się substancji w organizmie. ¹²

Farmakokinetyka olodaterolu w populacjach szczególnych

Wpływ wieku, płci i masy ciała

Przeprowadzona metaanaliza farmakokinetyki z wykorzystaniem danych pochodzących z dwóch kontrolowanych badań klinicznych, obejmujących 405 pacjentów z POChP i 296 pacjentów z astmą, wykazała, że wiek, płeć i masa ciała nie mają istotnego wpływu na ekspozycję układową na olodaterol. W związku z tym nie ma konieczności modyfikowania dawki w zależności od tych czynników. ¹³

Różnice rasowe w farmakokinetyce olodaterolu

Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie różnych badań z zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji w porównaniu do przedstawicieli rasy kaukaskiej. ¹⁴

Pomimo tych różnic nie zidentyfikowano żadnych specyficznych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, nawet przy przyjmowaniu dawki do dwukrotnie wyższej od zalecanej dawki terapeutycznej. ¹⁵

Farmakokinetyka olodaterolu u pacjentów z niewydolnością nerek

Badania farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej na olodaterol u pacjentów z niewydolnością nerek. Oznacza to, że nie jest wymagana modyfikacja dawkowania u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek. ¹⁶

Farmakokinetyka olodaterolu u pacjentów z niewydolnością wątroby

Badania farmakokinetyczne nie wykazały różnic w eliminacji olodaterolu ani wiązaniu z białkami osocza u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej. ¹⁷

Należy jednak zauważyć, że nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, więc dane dotyczące farmakokinetyki olodaterolu w tej grupie pacjentów nie są dostępne. ¹⁸