Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nalokson

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania naloksonu

Nalokson, jako antagonista receptorów opioidowych, jest istotnym składnikiem wielu produktów leczniczych stosowanych w leczeniu bólu oraz w terapii uzależnień od opioidów. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji, oparte na badaniach toksykologicznych, reprodukcyjnych, mutagennych i rakotwórczych.¹

Toksyczność ostra i po wielokrotnym podaniu

Badania przedkliniczne z zastosowaniem konwencjonalnych metod oceny toksyczności ostrej oraz toksyczności po wielokrotnym podaniu naloksonu nie wykazały szczególnych zagrożeń dla człowieka. Profil bezpieczeństwa naloksonu w badaniach toksykologicznych jest korzystny, nawet przy relatywnie wysokich dawkach.²

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Standardowe badania dotyczące toksycznego wpływu na rozrodczość, z wykorzystaniem dużych dawek naloksonu podawanego drogą doustną, nie wykazały działania teratogennego ani toksycznego na zarodek i płód. Badania te potwierdziły również brak negatywnego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy potomstwa.³

Zaobserwowano jednak, że podawanie naloksonu w bardzo dużych dawkach (800 mg/kg masy ciała na dobę) powodowało zwiększoną śmiertelność noworodków szczurzych we wczesnym okresie pourodzeniowym. Ważne jest jednak podkreślenie, że ten efekt występował tylko przy dawkach wywołujących wysoce toksyczne działanie u ciężarnych samic, objawiające się między innymi zmniejszeniem masy ciała i występowaniem drgawek. U noworodków szczurzych, które przeżyły, nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowości w rozwoju ani zachowaniu.⁴

Dodatkowo badania na szczurach wykazały zależne od dawki zmiany w szybkości poporodowego rozwoju neurobehawioralnego oraz nieprawidłowe wyniki badań mózgu po ekspozycji na nalokson w okresie prenatalnym. Ponadto u szczurów narażonych na działanie naloksonu w późnym okresie ciąży odnotowano zwiększoną śmiertelność noworodków i zmniejszenie masy ciała.^{5 6}

Badania genotoksyczności

W ocenie potencjalnego działania mutagennego naloksonu uzyskano zróżnicowane wyniki zależne od rodzaju przeprowadzonego testu:⁷

• Słabo dodatnie wyniki w następujących testach:
  • test mutagenności Amesa
  • test aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich in vitro
• Ujemne wyniki w następujących testach:
  • test mutagenności HGPRT in vitro na komórkach V79 chomika chińskiego
  • test aberracji chromosomalnych szpiku kostnego szczura in vivo

⁸

W badaniach prowadzonych na produktach złożonych, zawierających zarówno oksykodon jak i nalokson, wykazano, że oba związki podawane osobno mają potencjał klastogenny w testach in vitro. Jednak co istotne, podobnego działania nie obserwowano w warunkach in vivo, nawet przy zastosowaniu dawek toksycznych. Wyniki te pozwalają stwierdzić, że ryzyko mutagenności naloksonu u ludzi w dawkach leczniczych jest mało prawdopodobne i może być wykluczone.^{9 10}

Badania rakotwórczości

Nie przeprowadzono kompleksowych badań oceniających potencjał rakotwórczy naloksonu chlorowodorku w monoterapii. Jednak dostępne dane z 24-miesięcznego badania rakotwórczości u szczurów po podaniu doustnym naloksonu w dawkach do 100 mg/kg na dobę wskazują, że w tych warunkach nalokson nie wykazuje działania rakotwórczego.^{11 12}

W kontekście produktów złożonych, zawierających oksykodon i nalokson, przeprowadzono dodatkowe badania, w tym 6-miesięczne badanie rakotwórczości na myszach szczepu Tg-rasH2 przy dawkach 200 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań również potwierdziły brak działania rakotwórczego naloksonu.^{13 14}

Bezpieczeństwo stosowania naloksonu w produktach złożonych

W produktach leczniczych zawierających kombinację oksykodonu i naloksonu (jak Enolwen, Oxyduo, Oxynador, Xanconalon) należy zauważyć, że choć przeprowadzono szeroko zakrojone badania dla każdego ze składników osobno, to istnieje ograniczona ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tych substancji w połączeniu, zwłaszcza w zakresie wpływu na rozrodczość.^{15 16}

Mimo braku bezpośrednich badań dla kombinacji tych substancji, dane z badań każdego ze składników osobno sugerują, że przy stosowaniu dawek terapeutycznych ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z genotoksycznością czy rakotwórczością jest minimalne.¹⁷