Właściwości farmakokinetyczne
Nalokson

Właściwości farmakokinetyczne naloksonu

Nalokson jest antagonistą receptorów opioidowych stosowanym w leczeniu przedawkowania opioidów oraz jako składnik preparatów złożonych z opioidami. Jego właściwości farmakokinetyczne determinują sposób stosowania oraz skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyki naloksonu, zarówno jako substancji samodzielnej, jak i w preparatach złożonych.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym nalokson charakteryzuje się bardzo małą dostępnością ogólnoustrojową poniżej 3%. Wynika to z intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, gdzie substancja jest szybko inaktywowana. Pomimo że nalokson jest skuteczny po podaniu doustnym, dawki konieczne do całkowitego odwrócenia działania opiatów są znacznie wyższe niż dawki podawane pozajelitowo. Z tego względu, gdy wymagane jest szybkie działanie antagonistyczne, nalokson podawany jest najczęściej drogą pozajelitową.¹²

W preparatach złożonych z oksykodonem (takich jak Enolwen, Oxyduo, Oxynador czy Xanconalon) niska biodostępność ogólnoustrojowa naloksonu po podaniu doustnym jest wykorzystywana celowo w celu antagonizowania działania opioidu głównie na poziomie przewodu pokarmowego, przy minimalnym wpływie ogólnoustrojowym.³

Dystrybucja

Po podaniu pozajelitowym nalokson ulega szybkiej dystrybucji do tkanek i płynów ciała, szczególnie do mózgu, co wynika z jego wysokiej lipofilności. U dorosłych objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 2 L/kg. Wiązanie naloksonu z białkami osocza mieści się w zakresie od 32 do 45%.⁴⁵

Nalokson łatwo przenika przez barierę łożyskową, natomiast brak jednoznacznych danych dotyczących jego przenikania do mleka kobiecego.⁶⁷

Metabolizm

Nalokson jest szybko metabolizowany w wątrobie, głównie w procesie sprzęgania z kwasem glukuronowym. Głównymi metabolitami są glukuronid naloksonu, 6β-naloksol oraz jego glukuronid.⁸⁹

W badaniach farmakokinetycznych preparatów złożonych z oksykodonem i naloksonem, przy określaniu parametrów farmakokinetycznych naloksonu często wykorzystuje się nalokson-3-glukuronid jako marker zastępczy, ponieważ po podaniu doustnym stężenie samego naloksonu w osoczu jest zwykle zbyt niskie do analiz farmakokinetycznych.¹⁰

Eliminacja

Nalokson charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym około 1-1,5 godziny po podaniu pozajelitowym. U noworodków okres półtrwania jest dłuższy i wynosi około 3 godziny. Całkowity klirens ogólnoustrojowy naloksonu wynosi 22 mL/min/kg masy ciała.¹¹¹²

Nalokson i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki z moczem.¹³

Czas działania terapeutycznego naloksonu zależy od dawki i drogi podania – dawki podane domięśniowo zapewniają dłuższe działanie niż dawki podawane dożylnie.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce naloksonu w porównaniu z młodymi ochotnikami. Wartość AUCτ (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) naloksonu u osób starszych wzrasta średnio do 182% (90% C.I.: 123, 270) w porównaniu z młodymi osobami. Maksymalne stężenie (Cmax) naloksonu zwiększa się średnio do 173% (90% C.I.: 107, 280), a minimalne stężenie (Cmin) wzrasta aż do 317% (90% C.I.: 142, 708).¹⁵

W przypadku naloksonu-3-glukuronidu u osób starszych obserwuje się mniej wyraźne zmiany. Wartość AUCτ zwiększa się średnio do 128% (90% C.I.: 113, 147), Cmax do 127% (90% C.I.: 112, 144), a Cmin do 125% (90% C.I.: 105, 148) w porównaniu z młodymi ochotnikami.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się dramatyczne zmiany w farmakokinetyce naloksonu, których nasilenie wzrasta wraz ze stopniem upośledzenia funkcji wątroby. Wartość AUCt naloksonu zwiększa się średnio do:

• 411% (90% C.I.: 152, 1112) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
• 11518% (90% C.I.: 4259, 31149) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby
• 10666% (90% C.I.: 3944, 28847) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby

¹⁷

Podobnie wartość Cmax naloksonu wzrasta znacząco:

• 193% (90% C.I.: 115, 324) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
• 5292% (90% C.I.: 3148, 8896) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby
• 5252% (90% C.I.: 3124, 8830) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby

¹⁸

W przypadku naloksonu-3-glukuronidu zmiany są mniej wyraźne. Wartość AUCINF naloksonu-3-glukuronidu zwiększa się do:

• 157% (90% C.I.: 89, 279) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
• 128% (90% C.I.: 72, 227) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby
• 125% (90% C.I.: 71, 222) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby

¹⁹

Dla wartości Cmax naloksonu-3-glukuronidu obserwuje się następujące zmiany:

• 141% (90% C.I.: 100, 197) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
• 118% (90% C.I.: 84, 166) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby
• spadek do 98% (90% C.I.: 70, 137) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby

²⁰

Okres półtrwania (t1/2Z) naloksonu-3-glukuronidu zmienia się różnokierunkowo:

• wzrost do 117% (90% C.I.: 72, 161) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
• spadek do 77% (90% C.I.: 32, 121) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby
• spadek do 94% (90% C.I.: 49, 139) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby

²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się znaczne zwiększenie ekspozycji na nalokson. Wartość AUCt naloksonu wzrasta średnio do:

• 2850% (90% C.I.: 369, 22042) u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• 3910% (90% C.I.: 506, 30243) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 7612% (90% C.I.: 984, 58871) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

²²

Podobnie wartość Cmax naloksonu zwiększa się do:

• 1076% (90% C.I.: 154, 7502) u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• 858% (90% C.I.: 123, 5981) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 1675% (90% C.I.: 240, 11676) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

²³

W przypadku naloksonu-3-glukuronidu wartość AUCINF wzrasta do:

• 220% (90% C.I.: 148, 327) u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• 370% (90% C.I.: 249, 550) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 525% (90% C.I.: 354, 781) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

²⁴

Wartość Cmax naloksonu-3-glukuronidu zwiększa się do:

• 148% (90% C.I.: 110, 197) u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• 202% (90% C.I.: 151, 271) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 239% (90% C.I.: 179, 320) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

²⁵

Interesująco, dla t1/2Z naloksonu-3-glukuronidu nie zaobserwowano istotnych różnic między pacjentami z niewydolnością nerek a osobami zdrowymi.²⁶

Farmakokinetyka naloksonu w preparatach złożonych

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro metabolizmu preparatów zawierających oksykodon i nalokson wykazały, że występowanie istotnych klinicznie interakcji jest mało prawdopodobne.²⁷

Wpływ pokarmu

Po spożyciu posiłku z wysoką zawartością tłuszczów biodostępność i maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu (Cmax) były większe średnio o 16% i 30% odpowiednio, w porównaniu do podania leku na czczo. Stwierdzono jednak, że nie ma to znaczenia klinicznego, dlatego preparaty złożone z oksykodonu i naloksonu można przyjmować z pokarmem lub bez.²⁸

Farmakokinetyka a potencjał nadużywania

Nalokson w preparatach złożonych z oksykodonem pełni rolę zabezpieczającą przed nadużywaniem opioidu. Po podaniu donosowym nalokson wykazuje mniejsze tempo eliminacji. Dodatkowo, w przypadku przełamania, żucia lub kruszenia tabletek o przedłużonym uwalnianiu, właściwości przedłużonego uwalniania substancji czynnych zostają naruszone, prowadząc do szybkiego uwalniania naloksonu, który może antagonizować działanie oksykodonu. U zwierząt doświadczalnych (szczurów) uzależnionych od oksykodonu, dożylne podawanie kombinacji oksykodonu z naloksonem w stosunku 2:1 prowadziło do wystąpienia objawów z odstawienia.²⁹

Wartości przedstawiają procentową zmianę w stosunku do zdrowych, młodych osób (100%).