Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Nalokson

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania naloksonu

Nalokson to antagonista receptorów opioidowych stosowany głównie w celu odwracania depresji oddechowej wywołanej przez opioidy. Jego stosowanie wymaga znajomości licznych ostrzeżeń i środków ostrożności, które są kluczowe dla bezpiecznej terapii. Poniższy tekst przedstawia szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania naloksonu w praktyce klinicznej.¹

Ostrożność u pacjentów uzależnionych od opioidów

Pacjentom, którzy otrzymali duże dawki opioidów lub osobom uzależnionym od opioidów należy podawać nalokson z dużą ostrożnością. Nagłe odwrócenie działania opioidów u tych pacjentów może spowodować wystąpienie ostrego zespołu odstawiennego. W piśmiennictwie opisywano przypadki nadciśnienia tętniczego, zaburzeń rytmu serca, obrzęku płuc i zatrzymania czynności serca, które może prowadzić do zgonu. Ta sama ostrożność dotyczy również noworodków matek uzależnionych od opioidów.²

Objawy zespołu odstawiennego

Objawy przedmiotowe i podmiotowe z odstawienia opioidów u osób fizycznie uzależnionych mogą obejmować:

• Nudności i wymioty
• Biegunkę
• Osłabienie
• Tachykardię
• Podwyższenie ciśnienia tętniczego
• Gorączkę
• Wyciek wydzieliny z nosa, kichanie
• Piloerekcję (gęsią skórkę)
• Pocenie się
• Ziewanie
• Nerwowość, niepokój, drażliwość
• Drżenie
• Kurczowe bóle brzucha
• Bóle w różnych częściach ciała

³

U noworodków odstawienie opioidów może dodatkowo wywołać drgawki i nadmierny płacz oraz nasilenie odruchów.⁴

Konieczność monitorowania pacjentów

Pacjenci zadowalająco reagujący na leczenie naloksonem muszą być nadal ściśle monitorowani. Działanie opioidów może być znacznie dłuższe niż działanie naloksonu (który działa krótko) i istnieje ryzyko nawrotu zahamowania oddychania. Z tego powodu mogą być konieczne dodatkowe dawki produktu oraz kilkugodzinna obserwacja pacjenta.⁵

Ograniczenia skuteczności naloksonu

Nalokson nie jest skuteczny w leczeniu depresji oddechowej wywołanej lekami nieopioidowymi. Odwrócenie depresji oddechowej wywołanej podaniem buprenorfiny może być niecałkowite. Jeżeli odpowiedź na podanie produktu jest niepełna, należy zastosować wentylację mechaniczną.⁶

Ostrożność w okresie pooperacyjnym

Po zastosowaniu opioidów podczas zabiegu chirurgicznego należy unikać nadmiernych dawek chlorowodorku naloksonu, ponieważ może to powodować podniecenie, wzrost ciśnienia krwi i klinicznie istotne odwrócenie działania przeciwbólowego. Zbyt szybkie odwrócenie działania opioidów może wywołać nudności, wymioty, pocenie się lub tachykardię.⁷

Działania niepożądane na układ krążenia

Zgłaszano wywoływane przez naloksonu chlorowodorek przypadki poważnych zaburzeń kardiologicznych, takich jak:

• Niedociśnienie tętnicze
• Nadciśnienie tętnicze
• Częstoskurcz komorowy
• Migotanie komór
• Obrzęk płuc
• Zatrzymanie akcji serca

⁸

Te działania niepożądane obserwowano w okresie pooperacyjnym najczęściej u pacjentów z chorobami układu krążenia lub stosujących leki wywierające podobne działania niepożądane na układ sercowo-naczyniowy. Mimo że nie potwierdzono jednoznacznie związku przyczynowo-skutkowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania naloksonu u pacjentów z chorobami serca lub przyjmujących względnie kardiotoksyczne leki, powodujące częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zatrzymanie akcji serca (np. kokaina, metamfetamina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, antagoniści wapnia, leki beta-adrenolityczne, digoksyna).⁹

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo i skuteczność naloksonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek/niewydolnością nerek, dlatego podczas podawania produktu takim pacjentom zaleca się zachowanie ostrożności i ich uważną obserwację.¹⁰

Choroby wątroby

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo i skuteczność naloksonu u pacjentów z chorobami wątroby. W jednym małym badaniu, stwierdzono że po podaniu naloksonu pacjentom z marskością wątroby, jego stężenie w surowicy było sześć razy większe niż u osób bez choroby wątroby. Ponadto stwierdzono, że nalokson u pacjentów z marskością wątroby wywierał działanie diuretyczne. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania naloksonu osobom z chorobami wątroby.¹¹

Nalokson w połączeniu z oksykodonem

Leki takie jak Enolwen, Oxyduo, Oxynador czy Xanconalon zawierają połączenie oksykodonu i naloksonu. W tych przypadkach nalokson jest stosowany głównie w celu zmniejszenia zaparć powodowanych przez opioidy, a nie odwrócenia depresji oddechowej. Wymaga to jednak dodatkowych środków ostrożności.

Pacjenci wymagający szczególnej uwagi

W przypadku stosowania leków zawierających połączenie oksykodonu i naloksonu należy zachować ostrożność u pacjentów:

• Z ciężkimi zaburzeniami czynności układu oddechowego
• Z bezdechem sennym
• Przyjmujących leki o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy
• Przyjmujących inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)
• W podeszłym wieku lub osłabionych
• Z urazem głowy, zmianami wewnątrzczaszkowymi lub zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym
• Z padaczką lub predyspozycją do drgawek
• Z zaburzeniami ciśnienia tętniczego (niedociśnieniem lub nadciśnieniem)
• Z zapaleniem trzustki
• Z zaburzeniami czynności wątroby i nerek
• Z niedrożnością porażenną jelit wywołaną przez opioidy
• Z endokrynopatiami (obrzęk śluzowaty, niedoczynność tarczycy, choroba Addisona)
• Z rozrostem gruczołu krokowego
• Z psychozą toksyczną
• Z chorobą alkoholową lub delirium tremens
• Z kamicą żółciową
• Z chorobami układu sercowo-naczyniowego

¹²

Zaburzenia oddychania związane ze snem

Opioidy, w tym połączenie oksykodonu z naloksonem, mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym centralnie indukowany bezdech senny (ang. Central Sleep Apnea, CSA) i hipoksemię związaną ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko CSA w sposób zależny od dawki. U pacjentów z CSA należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów.¹³

Ryzyko jednoczesnego stosowania z lekami uspokajającymi

Jednoczesne stosowanie leków zawierających oksykodon i nalokson z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub lekami podobnymi, może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki lub zgonu. W związku z tym jednoczesne przepisywanie tych leków powinno zostać ograniczone do pacjentów, u których nie ma możliwości zastosowania alternatywnych metod leczenia. W przypadku podjęcia decyzji o przepisaniu leków zawierających oksykodon z naloksonem wraz z lekami uspokajającymi, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być możliwie najkrótszy.¹⁴

Pacjentów należy ściśle obserwować pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych depresji oddechowej i sedacji. Zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów o możliwych objawach.¹⁵

Zaburzenia związane ze stosowaniem opioidów

Podczas wielokrotnego podawania opioidów, takich jak oksykodon, może rozwinąć się tolerancja na produkt i uzależnienie fizyczne i/lub psychiczne. Wielokrotne stosowanie leków zawierających oksykodon i nalokson może prowadzić do wystąpienia zaburzenia związanego ze stosowaniem opioidów (ang. Opioid Use Disorder; OUD). Większa dawka i dłuższy czas trwania leczenia opioidami mogą zwiększać ryzyko rozwoju OUD. Nadużywanie lub celowe niewłaściwe użycie tych leków może spowodować przedawkowanie i/lub zgon.¹⁶

Ryzyko OUD jest zwiększone u pacjentów, u których w wywiadzie lub w rodzinie (rodzice lub rodzeństwo) stwierdzono zaburzenia związane z używaniem substancji psychoaktywnych (w tym nadużywanie alkoholu), u pacjentów aktualnie używających tytoniu lub u pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie (np. ciężkie zaburzenie depresyjne, zaburzenia lękowe i zaburzenia osobowości).¹⁷

Przerwanie leczenia i zespół odstawienny

Wielokrotne podawanie leków zawierających oksykodon i nalokson może doprowadzić do uzależnienia fizycznego, a po nagłym przerwaniu leczenia może wystąpić zespół odstawienny. W przypadku, gdy leczenie nie jest już konieczne, może być zalecane stopniowe zmniejszanie dawki w celu uniknięcia objawów z odstawienia. Warto zaznaczyć, że leki zawierające oksykodon i nalokson nie są odpowiednie do leczenia objawów z odstawienia.¹⁸

Właściwości tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Aby nie zaburzać właściwości przedłużonego uwalniania substancji z tabletek, tabletki należy przyjmować w całości, nie wolno ich dzielić, łamać, żuć ani kruszyć. Dzielenie, łamanie, żucie lub kruszenie tabletek w celu połknięcia powoduje szybsze uwolnienie substancji czynnych i wchłonięcie potencjalnie śmiertelnej dawki oksykodonu.¹⁹

Należy zauważyć, że pozostałość pustej matrycy tabletki może być widoczna w kale.²⁰

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjenci, u których wystąpiła senność i/lub epizod nagłego napadu snu, nie mogą kierować pojazdami ani obsługiwać maszyn. Ponadto należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. W związku z możliwym wystąpieniem efektu addytywnego należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów przyjmujących inne środki o działaniu sedatywnym równocześnie z lekami zawierającymi oksykodon i nalokson.²¹

Alkohol i nadużywanie

Jednoczesne picie alkoholu i stosowanie leków zawierających oksykodon i nalokson może nasilać działania niepożądane tych produktów. Należy unikać równoczesnego przyjmowania.²²

Zdecydowanie odradza się nadużywanie leków zawierających oksykodon i nalokson przez osoby uzależnione od narkotyków. Przewiduje się, że w przypadku nadużywania drogą pozajelitową, przeznosową lub doustną u osób uzależnionych od agonistów opioidów, takich jak heroina, morfina lub metadon, rozłamana, żuta lub rozkruszona tabletka takich leków wywoła wyraźne objawy z odstawienia – ze względu na charakterystykę naloksonu jako antagonisty receptorów opioidowych – lub nasilenie już obecnych objawów z odstawienia.²³

Leki te zawierają podwójną matrycę polimerową, przeznaczoną wyłącznie do stosowania doustnego. Niewłaściwe użycie poprzez parenteralne podanie składników tabletki o przedłużonym uwalnianiu (zwłaszcza talku) może spowodować miejscową martwicę tkanek oraz ziarniniaki płuc lub może prowadzić do innych, poważnych, potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych.²⁴

Wpływ na układ endokrynologiczny

Opioidy, takie jak oksykodon, mogą wywierać wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza lub gonady. Do stwierdzanych zmian należą zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy i zmniejszenie stężenia kortyzolu i testosteronu w osoczu. Te zmiany hormonalne mogą powodować objawy kliniczne.²⁵

Zawartość sodu i laktozy

Preparaty zawierające nalokson mogą zawierać sód lub laktozę, co jest istotne u pacjentów z określonymi schorzeniami:

• Naloxone Accord zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 1 mL (0,4 mg), co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.²⁶
• Naloxonum hydrochloricum WZF zawiera 3,36 mg sodu na ampułkę 1 ml, co odpowiada 0,17% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu u osób dorosłych. Zawiera 84 mg sodu na maksymalną dobową dawkę 10 mg naloksonu (25 ml), co odpowiada 4,2% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu u osób dorosłych.²⁷
• Produkty Enolwen 5 mg/2,5 mg i 10 mg/5 mg zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tych produktów.²⁸

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności oksykodonu z naloksonem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Z tego względu nie zaleca się stosowania tych leków u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.²⁹

Pacjenci z chorobami nowotworowymi

Nie ma doświadczenia klinicznego z badań z udziałem pacjentów ze zrakowaceniem otrzewnej ani pacjentami z zespołem ciasnoty wewnątrzbrzusznej w zaawansowanych stadiach nowotworów układu pokarmowego i miednicy. Z tego powodu stosowanie leków zawierających oksykodon i nalokson u takich pacjentów nie jest zalecane.³⁰

Zastosowanie w okresie okołooperacyjnym

Leki zawierające oksykodon i nalokson nie są zalecane do stosowania przed operacjami ani w ciągu pierwszych 12-24 godzin po operacji. Czas, w którym rozpoczyna się stosowanie tych leków w okresie pooperacyjnym, zależy od rodzaju i zakresu operacji, procedury anestezjologicznej, stosowania innych leków i ogólnego stanu pacjenta oraz od wnikliwej oceny współczynnika korzyści do ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta.³¹

Aspekty techniczne stosowania naloksonu

Podczas stosowania naloksonu należy zapewnić możliwość tlenoterapii i leczenia resuscytacyjnego oraz dostęp do wyposażenia, umożliwiającego prowadzenie resuscytacji krążeniowo-oddechowej.³²

Produkt Naloxonum hydrochloricum WZF może być rozcieńczany roztworem NaCl 0,9% lub roztworem glukozy 5%. Podczas obliczania całkowitej zawartości sodu w przygotowanym, rozcieńczonym roztworze, należy brać pod uwagę zawartość sodu pochodzącego z roztworu rozcieńczającego.³³