Właściwości farmakokinetyczne
Metylofenidat

Właściwości farmakokinetyczne metylfenidatu

Metylofenidat, substancja stosowana w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawione są szczegółowe dane dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji w organizmie człowieka, co ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia jej działania farmakologicznego i prawidłowego stosowania w praktyce klinicznej.¹

Proces wchłaniania

Metylofenidat charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku preparatów o natychmiastowym uwalnianiu, takich jak Medikinet 10 mg, substancja wchłania się szybko i prawie całkowicie. Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia, bezwzględna dostępność biologiczna jest stosunkowo niska i wynosi tylko około 30% (11-51%) podanej dawki.²

W przypadku preparatów o przedłużonym uwalnianiu, takich jak Atenza czy Concerta, profil wchłaniania jest bardziej złożony. Po podaniu doustnym produktu otoczka ulega rozpuszczeniu, zapewniając początkowe maksymalne stężenie przez około 1 do 2 godzin. Następnie, metylofenidat zawarty w wewnętrznych warstwach tabletek jest stopniowo uwalniany przez kolejne godziny. Maksymalne stężenia w osoczu są osiągane po około 6 do 8 godzinach od podania, po czym stężenie metylofenidatu w osoczu stopniowo się zmniejsza.³

Z kolei produkty o zmodyfikowanym uwalnianiu, takie jak Medikinet CR czy Symkinet MR, wykazują dwufazowy profil uwalniania: początkową fazę z ostrym wzniesieniem, podobnie jak w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, oraz drugą fazę ze wzrostem stężenia po około 3-4 godzinach, po którym następuje stopniowy spadek. Prowadzi to do uzyskania 3-4-godzinnej fazy plateau, w trakcie której stężenia nie zmniejszają się poniżej 75% maksymalnego stężenia w osoczu.^{4 5}

Parametry farmakokinetyczne wchłaniania

Dla produktu Atenza w dawce 18 mg, podawanego raz na dobę u 36 osób dorosłych, średnie wartości parametrów farmakokinetycznych wynosiły: Cmax 3,7 ± 1,0 (ng/ml), Tmax 6,8 ± 1,8 godziny, AUCinf 41,8 ± 13,9 (ng.h/ml) oraz t1/2 3,5 ± 0,4 godziny.⁶

Z kolei dla produktu Medikinet CR 20 mg po podaniu pojedynczej dawki dobowej po śniadaniu zmierzono następujące parametry: Cmax = 6,4 ng/ml, tmax = 2,75 h, AUCinf = 48,9 ng∙h∙ml oraz t½ = 3,2 h.⁷

U dzieci w wieku 7-12 lat parametry farmakokinetyczne metylofenidatu po podaniu dawki 18 mg, 36 mg i 54 mg wynosiły odpowiednio (średnia±SD): Cmax 6,0±1,3; 11,3±2,6 i 15,0±3,8 ng/ml; Tmax 9,4±0,02; 8,1±1,1 i 9,1±2,5 godziny oraz AUC0-11,5 50,4±7,8; 87,7±18,2 i 121,5±37,3 ng.h/ml.⁸

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Wpływ pokarmu na wchłanianie metylofenidatu zależy od rodzaju preparatu. W przypadku produktów takich jak Atenza i Concerta nie stwierdzono różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych po podaniu po śniadaniu obfitującym w tłuszcze lub na czczo.^{9 10}

Natomiast w przypadku produktu Medikinet CR, przyjęcie leku wraz z pokarmem o dużej zawartości tłuszczu powoduje opóźnienie wchłaniania (tmax) o około 1,5 godziny. Nie ma jednak różnicy w dostępności biologicznej produktu przyjętego ze śniadaniem o normalnej lub dużej zawartości kalorycznej. Z tego względu produkt ten należy przyjmować podczas śniadania lub po nim.¹¹

Z kolei w przypadku produktu Symkinet MR, można go przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Nie stwierdzono różnic w biodostępności po podaniu z śniadaniem o dużej zawartości tłuszczu lub musem jabłkowym w porównaniu z podaniem na czczo.¹²

Dystrybucja w organizmie

Po podaniu doustnym stężenie metylofenidatu w osoczu krwi zmniejsza się dwuwykładniczo. Metylofenidat i jego metabolity są rozdzielane we krwi pomiędzy osocze (57%) i erytrocyty (43%).^{13 14}

Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie – metylofenidat i jego metabolity wiążą się z białkami osocza w około 10-33%.^{15 16}

Objętość dystrybucji metylofenidatu po pojedynczym podaniu dożylnym wynosi około 2,2 l/kg mc. (2,65±1,1 l/kg dla d-metylofenidatu oraz 1,8±0,9 l/kg dla l-metylofenidatu).^{17 18}

Metylofenidat łatwo przenika barierę krew-mózg, co ma istotne znaczenie dla jego działania terapeutycznego.¹⁹

Metabolizm

U ludzi metylofenidat metabolizowany jest głównie poprzez deestryfikację do kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA), który ma niewielką aktywność farmakologiczną lub nie ma jej wcale.^{20 21}

Biotransformacja metylofenidatu jest szybka i intensywna, zachodzi przez karboksyloesterazę CES1A1. Maksymalne stężenie kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego w osoczu uzyskuje się w przybliżeniu po 2 godzinach od podania metylofenidatu i jest ono 30-50 razy wyższe niż stężenie niezmienionej substancji.^{22 23}

Okres półtrwania kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego jest około dwa razy dłuższy niż metylofenidatu, a jego średni klirens ogólnoustrojowy wynosi 0,17 l/h/kg mc.^{24 25}

Wykrywa się również niewielkie ilości metabolitów hydroksylowanych (np. hydroksymetylofenidatu i kwasu hydroksyrytalinowego), jednak wydaje się, że aktywność terapeutyczną wykazuje głównie związek macierzysty.^{26 27}

Eliminacja

Metylofenidat jest eliminowany z osocza z przeciętnym okresem półtrwania wynoszącym około 2-3,5 godziny.^{28 29}

Średni klirens po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynosi 0,565 l/h/kg (0,40±0,12 l/h/kg dla d-metylofenidatu oraz 0,73±0,28 l/h/kg dla l-metylofenidatu).^{30 31}

Po podaniu doustnym, około 78-97% dawki metylofenidatu jest wydalane z moczem, a 1-3% z kałem w postaci metabolitów, w ciągu 48 do 96 godzin.^{32 33}

W moczu stwierdza się jedynie niewielkie ilości (<1%) metylofenidatu w postaci niezmienionej. Głównym metabolitem wydalanym z moczem jest kwas alfa-fenylopiperydynooctowy (60-90%).^{34 35}

Znaczna część dawki dożylnej (89%) jest eliminowana z moczem w ciągu 16 godzin, przypuszczalnie niezależnie od wartości pH moczu, w postaci kwasu rytalinowego.³⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci

U zdrowych dorosłych osób, średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia metylofenidatu w osoczu od czasu (AUCinf) skorygowane względem dawki wynosiły 36,7 ng.h/ml u mężczyzn i 37,1 ng.h/ml u kobiet, bez zauważalnych różnic między grupami.^{37 38}

Wpływ rasy

U zdrowych dorosłych osób otrzymujących metylofenidat, wartości AUCinf skorygowane względem dawki były zgodne w różnych grupach etnicznych. Jednak wielkości badanych populacji mogły być niewystarczające, aby wykryć różnice w farmakokinetyce w zależności od grupy etnicznej.^{39 40}

Wpływ wieku

Nie badano farmakokinetyki metylofenidatu u dzieci w wieku poniżej 6 lat.^{41 42}

Brak widocznych różnic w farmakokinetyce metylofenidatu u dzieci z zespołem hiperkinetycznym/ADHD w porównaniu do zdrowych osób dorosłych.^{43 44}

Nie badano również farmakokinetyki metylofenidatu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.⁴⁵

Niewydolność nerek

^{46 47 48}

Niewydolność wątroby

Brak jest doświadczeń dotyczących stosowania metylofenidatu u pacjentów z niewydolnością wątroby.^{49 50}

Farmakokinetyka poszczególnych postaci farmaceutycznych

Formy o natychmiastowym uwalnianiu

W przypadku podawania tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (np. Medikinet 10 mg), metylofenidat wchłania się szybko i prawie całkowicie. Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia, bezwzględna dostępność biologiczna jest niska i wynosi jedynie 30% (11-51%) dawki. Średnio po 1-2 godzinach od podania dawki 10 mg osiągane jest maksymalne stężenie w osoczu 7 ng/ml.⁵¹

Istnieje znaczna zmienność międzyosobnicza i wewnątrzosobnicza stężeń w osoczu, co przekłada się na zindywidualizowane dawkowanie.⁵²

Formy o przedłużonym i zmodyfikowanym uwalnianiu

Produkty o zmodyfikowanym uwalnianiu, takie jak Medikinet CR czy Symkinet MR, łączą w sobie zalety szybkiego działania z wydłużoną fazą plateau. Ilość metylofenidatu wchłaniana po podawaniu raz na dobę jest porównywalna z ilością wchłanianą po podawaniu dwa razy na dobę konwencjonalnych produktów o natychmiastowym uwalnianiu.⁵³

W przypadku produktów o przedłużonym uwalnianiu, takich jak Atenza czy Concerta, przyjmowanie raz na dobę minimalizuje wahania między maksymalnym i minimalnym stężeniem leku w osoczu, występujące podczas stosowania metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu przyjmowanego trzy razy na dobę.^{54 55}

Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce metylofenidatu po pojedynczym oraz wielokrotnym podawaniu produktu raz na dobę, co wskazuje na brak znaczącej kumulacji.^{56 57}

W przypadku niektórych form o zmodyfikowanym uwalnianiu, takich jak Medikinet CR, można otworzyć kapsułkę i połknąć jej zawartość bez przeżuwania, natychmiast po wysypaniu na porcję tartego jabłka lub innego pokarmu o podobnej konsystencji. Wartości Cmax, tmax i AUC wysypanej zawartości kapsułki są zbliżone (biorównoważne) do wartości dla nienaruszonej kapsułki.⁵⁸

Zarówno pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu są proporcjonalne do dawki metylofenidatu.^{59 60 61}