Właściwości farmakodynamiczne
Metylofenidat

Mechanizm działania metylofenidatu

Metylofenidat chlorowodorek jest substancją łagodnie stymulującą ośrodkowy układ nerwowy (OUN), zaliczaną do grupy farmakoterapeutycznej sympatykomimetyków działających ośrodkowo (kod ATC: N06BA04). Charakteryzuje się bardziej zauważalnym wpływem na funkcje psychiczne niż na aktywność ruchową, co stanowi istotną cechę jego profilu farmakodynamicznego.¹²

Podstawowy mechanizm farmakologiczny

Dokładny mechanizm działania terapeutycznego metylofenidatu w Zespole Nadpobudliwości Ruchowej z Deficytem Uwagi (ADHD) nie został w pełni poznany i wyjaśniony. Przypuszcza się jednak, że jego główne działanie na poziomie molekularnym polega na:

• Hamowaniu wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy przez neuron presynaptyczny³⁴
• Zwiększaniu uwalniania tych monoamin (noradrenaliny i dopaminy) do przestrzeni pozaneuronalnej⁵
• Pobudzeniu korowym oraz prawdopodobnie pobudzaniu aktywującego układu siatkowatego⁶

Dodatkowo, badania na zwierzętach wskazują, że metylofenidat wywiera pośrednie działanie sympatykomimetyczne poprzez uwalnianie noradrenaliny z wewnątrzneuronalnych magazynów neuronów adrenergicznych oraz hamowanie jej wychwytu zwrotnego. W sposób zależny od dawki, wraz ze wzrostem stężenia w ośrodkowym układzie nerwowym, metylofenidat uwalnia również dopaminę i hamuje jej zwrotny wychwyt.⁷

Porównanie z innymi substancjami psychostymulującymi

W przeciwieństwie do amfetaminy, u zwierząt którym podawano wcześniej rezerpinę, katecholaminy nie są uwalniane pod wpływem działania metylofenidatu. Oznacza to, że rezerpina hamuje stereotypie wywołane przez metylofenidat, co wskazuje na odmienny mechanizm działania w porównaniu do amfetaminy.⁸

Struktura chemiczna i stereoizometria

Metylofenidat jest racemiczną mieszaniną składającą się z izomerów lewo- (L) i prawoskrętnych (D). Znaczącą cechą farmakologiczną metylofenidatu jest fakt, że izomer prawoskrętny (D) wykazuje większą aktywność farmakologiczną niż izomer lewoskrętny (L).⁹¹⁰

Chemicznie metylofenidat jest estrem alkalicznym kwasu fenylooctowego. Cząsteczka zawiera szkielet fenyloetyloaminy, który odpowiedzialny jest za działanie podobne do amfetaminy. Metylofenidat zawiera dwa centra chiralne, a zatem posiada cztery stereoizomery. Farmakodynamicznie aktywną konfiguracją jest izomer treo. D-izomer jest farmakologicznie bardziej aktywny niż l-izomer.¹¹

W przypadku produktu Medikinet CR, jest on mieszaniną racemiczną enancjomerów d- i l-treo metylofenidatu, gdzie enancjomer d- wykazuje silniejszą aktywność farmakologiczną niż l-enancjomer.¹²

Efekty farmakodynamiczne

Metylofenidat wywiera złożone działanie na organizm, oddziałując zarówno na ośrodkowy układ nerwowy, jak i na wybrane funkcje obwodowe. Jego efekty farmakodynamiczne obejmują:

Działanie na ośrodkowy układ nerwowy

Działanie pobudzające metylofenidatu na OUN przejawia się:

• Zwiększeniem koncentracji uwagi
• Poprawą wydajności psychicznej
• Lepszym podejmowaniem decyzji
• Zwiększeniem aktywności psychofizycznej
• Tłumieniem uczucia zmęczenia i wyczerpania fizycznego¹³

Działanie na układ sercowo-naczyniowy i oddechowy

Pośrednie działanie sympatykomimetyczne metylofenidatu może prowadzić do:

• Wzrostu ciśnienia tętniczego krwi
• Przyspieszenia akcji serca
• Zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli¹⁴

Inne efekty farmakodynamiczne

Metylofenidat może również:

• Tłumić apetyt
• W dużych dawkach powodować wzrost temperatury ciała
• Przy wysokich dawkach lub długotrwałym stosowaniu wywoływać stereotypie behawioralne¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Badania kliniczne metylofenidatu w populacji pediatrycznej obejmowały zarówno dzieci już wcześniej leczone, jak i nieleczone tą substancją. Kluczowe badania z zastosowaniem metylofenidatu u dzieci wykazały, że:

• W przypadku Atenzy oceniono 321 dzieci, których stan kliniczny był wcześniej ustabilizowany metylofenidatem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu oraz 95 dzieci, które nie były wcześniej leczone metylofenidatem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu¹⁶
• Badania kliniczne wykazały, że działanie metylofenidatu stosowanego raz na dobę, rano, utrzymywało się do 12 godzin po podaniu¹⁷
• W przypadku Concerty, ocenę przeprowadzono u 321 dzieci już przyjmujących metylofenidat o natychmiastowym uwalnianiu oraz 95 dzieci nieleczonych wcześniej produktem zawierającym metylofenidat. Badania kliniczne u dzieci wykazały, że działanie produktu leczniczego Concerta utrzymywało się przez około 12 godzin po przyjęciu produktu raz na dobę, rano.¹⁸

Skuteczność u dorosłych

Skuteczność metylofenidatu u dorosłych pacjentów z ADHD została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Wyniki badań wskazują na:

Badania krótkoterminowe

Wykazano krótkoterminową skuteczność metylofenidatu w zakresie dawek od 18 do 72 mg/dobę. W pięciu kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, z podwójnie ślepą próbą, trwających od 5 do 13 tygodni, zbadano 1523 dorosłe osoby z ADHD w wieku od 18 do 65 lat.¹⁹²⁰

Metylofenidat był oceniany w:

• 2 badaniach z zastosowaniem stałej dawki
• 3 badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki²¹

Wyniki badań z zastosowaniem stałej dawki

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki, Skala Oceny ADHD Connera u Dorosłych (Conner’s Adult ADHD Rating Scales, CAARS) wykazała, że całkowita punktacja objawów ADHD zmniejszyła się, wskazując na złagodzenie nasilenia objawów ADHD, od wartości wyjściowej do punktu końcowego badania.²²

W jednym badaniu z zastosowaniem stałej dawki, wszystkie zakresy dawek metylofenidatu wykazały klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p<0,05 dla wszystkich zakresów dawek), w porównaniu z placebo, mierzoną zmniejszeniem całkowitej punktacji w skali CAARS.<sup data-drug="Atenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W jednym badaniu z zastosowaniem stałej dawki, wszystkie zakresy dawek metylofenidatu wykazały klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p23

W drugim badaniu z ustaloną dawką, dawka 72 mg/dobę metylofenidatu u osób dorosłych z ADHD, ale nie 54 mg/dobę metylofenidatu, okazała się statystycznie istotnie lepsza w porównaniu z placebo, w zmniejszeniu całkowitej punktacji w skali CAARS objawów ADHD od punktu wyjściowego do punktu końcowego, ocenianego w podwójnie ślepej próbie (p=0,0024).²⁴

Wyniki badań z zastosowaniem zmiennej dawki

W dwóch badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki wykazano statystycznie istotne średnie zmiany najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej punktacji w skali oceny objawów ADHD u osób dorosłych (Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale, AISRS) w punkcie końcowym dla metylofenidatu w porównaniu z placebo.

<sup data-drug="Atenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki, wykazano statystycznie istotne średnie zmiany najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej punktacji w skali oceny objawów ADHD u osób dorosłych (ang. Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale, AISRS) w punkcie końcowym, (Badanie 1: p=0,012; Badanie 2: p25

W trzecim badaniu z zastosowaniem dawki zmiennej metylofenidatu (Badanie 3) wykazano klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p<0,0001) w porównaniu z placebo, mierzoną zmniejszeniem całkowitej punktacji skali CAARS. Średnia zmiana LS od wartości wyjściowych do wizyty końcowej (tydzień 8) całkowitej punktacji w wynikach oceny objawów ADHD w skali CAARS-O:SV wynosiła -10,9 w grupie metylofenidatu i -6,9 w grupie placebo (dla populacji ITT).<sup data-drug="Atenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trzecim badaniu z zastosowaniem dawki zmiennej metylofenidatu (Badanie 3) wykazano klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p26

W Badaniu 2 z zastosowaniem zmiennej dawki, wielkość poprawy całkowitej punktacji w skali AISRS była istotnie statystycznie większa w grupie otrzymującej metylofenidat niż w grupie placebo (p=0,0037). Średnia różnica LS (95% CI) w porównaniu z placebo wynosiła -5,3 (-8,9; -1,7).²⁷

W Badaniu 3 z zastosowaniem zmiennej dawki, wielkość poprawy w punktacji CAARS-O:SV była statystycznie istotnie większa w grupie otrzymującej metylofenidat niż w grupie placebo (p=0,0063). Średnia różnica LS (95% CI) w porównaniu z placebo wynosiła -3,9 (-6,6, -1,1).²⁸

Badania długoterminowe

Dorośli pacjenci leczeni metylofenidatem w czterech długoterminowych otwartych badaniach klinicznych, trwających od 6 do 12 miesięcy, uzyskali poprawę we wszystkich ocenianych punktach końcowych w zakresie skuteczności, co świadczy o jego stabilnym działaniu w czasie, w zakresie zmniejszania objawów ADHD.²⁹

W jednym otwartym badaniu w środowisku lokalnym, leczenie metylofenidatem przez okres do 9 miesięcy, przyniosło poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie średniej całkowitej oceny skuteczności zarówno przez pacjenta, jak i przez prowadzącego badanie.³⁰

W drugim badaniu, w którym osoby dorosłe z ADHD otrzymywały metylofenidat przez okres do 1 roku w średniej dawce końcowej 67,4 mg/dobę, wykazano klinicznie istotną poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w całkowitej punktacji AISRS ze średnią zmianą na wizycie końcowej wynoszącą -18,7.³¹

W trzecim badaniu długoterminowym, trwającym 48 tygodni, u osób dorosłych z ADHD otrzymujących metylofenidat w średniej dawce końcowej 46,6 mg/dobę, wykazano zmianę w punkcie końcowym w stosunku do wartości wyjściowej w średniej łącznej punktacji objawów ADHD wg DSM-IV w skali CAARS o -17,2.³²

W czwartym badaniu, metylofenidat był oceniany w 52-tygodniowym badaniu otwartym z udziałem osób, które wcześniej ukończyły krótkoterminowe badanie kontrolowane placebo i krótkoterminowe otwarte badanie przedłużone. Dorośli z ADHD otrzymywali metylofenidat w średniej dawce końcowej 53,8 mg/dobę i wykazywali stabilne zmniejszenie objawów ADHD w czasie. Ocena CAARS dokonana przez badacza poprawiła się podczas fazy otwartej badania i była mniejsza w punkcie końcowym (średnie zmniejszenie o 1,9 w stosunku do wartości wyjściowej).³³

Badania kliniczne produktu Medikinet CR u osób dorosłych

Po dopuszczeniu do stosowania w leczeniu ADHD u dzieci, produkt leczniczy Medikinet CR był poddawany badaniom u osób dorosłych w ramach dwóch randomizowanych, kontrolowanych za pomocą placebo badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą:

• Badanie EMMA: włączono 363 pacjentów, którzy byli leczeni przez okres 24 tygodni
• Badanie QUMEA: leczono 162 pacjentów przez łączny czas wynoszący 20 tygodni (8 tygodni fazy podwójnie zaślepionej, a następnie 12 tygodni fazy otwartej)³⁴

Głównym parametrem docelowym w obu badaniach było zmniejszenie wyniku punktowego WRI (Wender-Reimherr-Interview = WRAADS). Pomiary dokonywane były w tygodniu 24 (badanie EMMA) lub tygodniu 8 (badanie QUMEA).³⁵

Dawkowanie w badaniach EMMA i QUMEA

Dawkowanie metylofenidatu w obu badaniach charakteryzowało się następującymi cechami:

• Dawka dobowa była zwiększana indywidualnie, zależnie od skuteczności i tolerancji, w odstępach tygodniowych
• Badanie EMMA: począwszy od dawki 10 mg na dobę, nie przekraczając 60 mg na dobę
• Badanie QUMEA: począwszy od dawki 0,5 mg/kg masy ciała, nie przekraczając 1 mg/kg mc.³⁶

W badaniu EMMA przeciętna dawka metylofenidatu w punkcie końcowym była mniejsza niż w badaniu QUMEA: 0,55 mg/kg mc. (podawana dawka dobowa minimalna 10 mg, maksymalna 60 mg) w porównaniu do 0,9 mg/kg mc. (podawana dawka dobowa minimalna 20 mg, maksymalna 120 mg). Obliczenia wskazały na większy efekt dla całej badanej populacji w przypadku podawania większej dawki przeciętnej (0,9 mg/kg mc.), co miało miejsce w badaniu QUMEA.³⁷

W badaniach klinicznych zdobyto tylko ograniczone doświadczenie z dawkami dobowymi ponad 80 mg, ponieważ tylko 2 pacjentów leczonych było z zastosowaniem dawki 120 mg na dobę.³⁸

Zależności między dawką a płcią

Wyniki badania EMMA ujawniły możliwość istnienia swoistych dla płci różnic w odpowiedzi na metylofenidat:

• U mężczyzn wykazano skuteczność wyłącznie najwyższego zakresu dawkowania metylofenidatu > 0,7 mg/kg mc.
• U kobiet produkt leczniczy był skuteczny nawet w niskim (< 0,3 mg/kg mc.) i średnim (0,3 – 0,7 mg/kg mc.) zakresie dawkowania
• W odniesieniu do zmniejszenia objawów, u kobiet z grupy otrzymującej dużą dawkę produktu leczniczego nie wykazano znaczącego oddziaływania
• Pod względem odsetka uzyskanych odpowiedzi, skuteczność u kobiet była porównywalna w grupach otrzymujących różne dawki ^{0,7 mg/kg mc. U kobiet natomiast produkt leczniczy był skuteczny nawet w niskim (39}

W badaniu QUMEA nie można było wiarygodnie potwierdzić występowania takich efektów swoistych dla płci, gdyż nie zastosowano dawki z niskiego zakresu, a dawkę średnią podano jedynie nielicznym pacjentom. Mimo to zaobserwowano pewne różnice:

• W grupie osób otrzymujących dużą dawkę produktu leczniczego, u kobiet odsetek odpowiedzi był znacząco wyższy w grupie otrzymującej aktywny lek niż grupie otrzymującej placebo
• W przypadku mężczyzn uzyskano wynik nieistotny statystycznie
• W odniesieniu do głównego parametru docelowego (zmniejszenia wyniku punktowego WRI w tygodniu 8), uzyskano znaczące zmniejszenie wyniku, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet⁴⁰

Wyniki dla całej populacji w badaniach EMMA i QUMEA

Dla całej populacji badanej uzyskano następujące dane:

• Badanie EMMA: zmiana od punktu wyjścia do 24 tygodnia badania wyniosła -18,88 w grupie otrzymującej aktywny lek, w porównaniu z -13,99 w grupie otrzymującej placebo, co dało wielkość oddziaływania wynoszącą 0,39 przy 95% przedziale ufności (0,18, 0,63 dla wielkości oddziaływania) i p=0,002
• Badanie QUMEA: zmiana od punktu wyjścia do 8 tygodnia badania wyniosła -13,2 w grupie otrzymującej aktywny lek, w porównaniu z -6,2 w grupie otrzymującej placebo, co dało wielkość oddziaływania wynoszącą 0,54 przy 95% przedziale ufności (0,22, 0,85 dla wielkości oddziaływania) i p=0,0001⁴¹

Wskaźnik odpowiedzi na leczenie

Przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie został określony jako: osoba wykazująca odpowiedź: pacjenci ze zmniejszeniem wyniku w skali WRAADDS o 30% lub więcej i bez przerwania udziału w badaniu; Osoba nie wykazująca odpowiedzi: Pacjenci z mniejszym zmniejszeniem wyniku w skali WRAADDS lub osoby, które przerwały udział w badaniu z dowolnego powodu.⁴²

Wyniki dotyczące odsetka osób odpowiadających na leczenie:

• Badanie EMMA: 128 (53%) w grupie otrzymującej aktywny lek w porównaniu z 44 (37%) w grupie otrzymującej placebo (tydzień 24, dokładny dwustronny test Fishera, 0,0051)
• Badanie QUMEA: 41 (49%) w grupie otrzymującej aktywny lek, w porównaniu z 14 (18%) w grupie otrzymującej placebo (tydzień 8, dokładny dwustronny test Fishera, p<0,0001)<sup data-drug="Medikinet CR 10 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu EMMA przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie wyniósł 128 (53%) w grupie otrzymującej aktywny lek w porównaniu z 44 (37%) w grupie otrzymującej placebo (tydzień 24., dokładny dwustronny test Fishera, 0,0051). Przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie w badaniu QUMEA w tygodniu 8. wyniósł 41 (49%), w porównaniu z 14 (18%) (odpowiednio dla grupy otrzymującej aktywny lek i grupy otrzymującej placebo, dokładny dwustronny test Fishera, p43

Badanie COMPAS

Produkt leczniczy Medikinet CR badano również w innym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (badanie porównujące metylofenidat i psychoterapię – badanie COMPAS) u 433 dorosłych pacjentów. Badanie to przeprowadzono z produktem leczniczym Medikinet CR, dopuszczonym w Niemczech jako „Medikinet dla dorosłych”.⁴⁴

Metodyka badania COMPAS:

• U uczestników zastosowano albo grupową psychoterapię poznawczo-behawioralną, albo indywidualne prowadzenie kliniczne z możliwością poradnictwa podczas sesji indywidualnych, oprócz dawek dobowych placebo lub produktu leczniczego Medikinet CR
• Leczenie prowadzono przez 52 tygodnie⁴⁵

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie objawów ADHD, oceniane poprzez zmniejszenie punktacji CAARS-O: L od punktu początkowego do końca pierwszych 12 tygodni leczenia.⁴⁶

Wyniki badania COMPAS:

• Skojarzenie terapii grupowej lub prowadzenia klinicznego z produktem leczniczym Medikinet CR było lepsze od takiego samego skojarzenia z placebo w odniesieniu do zmniejszenia objawów ADHD
• Objawy ADHD znacząco osłabły podczas leczenia produktem leczniczym Medikinet CR (n=210; skorygowany średni wskaźnik ADHD, 16,2; ES=−0,81) w porównaniu z placebo (n=209; skorygowany średni wskaźnik ADHD, 17,9; ES = −0,50)
• Różnica była statystycznie istotna (różnica wartości wskaźnika ADHD dla produktu leczniczego Medikinet CR w porównaniu z placebo –1,7; 97,5% CI, −3,0 wobec −0,4; 95% CI, −2,8 wobec −0,6; P = 0,003)⁴⁷
• Średnia dawka dobowa (SD) u 179 pacjentów leczonych produktem leczniczym Medikinet CR wynosiła 48,8 (20,2) mg⁴⁸

Badanie COMPAS wykazało, że u dorosłych osób interwencje psychologiczne w kontrolowanych warunkach prowadziły do lepszego rezultatu leczenia (przez okres powyżej 52 tygodni) w przypadku skojarzenia z produktem leczniczym Medikinet CR w porównaniu ze skojarzeniem z placebo.⁴⁹

Badanie kliniczne produktu Symkinet MR u dorosłych z ADHD

Metylofenidat oceniano w łączonym krótko- i długoterminowym badaniu głównym składającym się z trzech okresów:

• Okres 1: 9 tygodni leczenia krótkoterminowego
• Okres 2: 5 tygodni otwartego leczenia metylofenidatem bez kontroli placebo
• Okres 3: randomizowana faza odstawienia⁵⁰

Po badaniu głównym nastąpiło 26-tygodniowe otwarte badanie rozszerzające. Głównym badaniem było randomizowane, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie z udziałem 725 dorosłych pacjentów (395 mężczyzn i 330 kobiet) z ADHD rozpoznanym zgodnie z kryteriami DSM-IV ADHD.⁵¹

Cele badania:

• Potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa metylofenidatu u dorosłych (w wieku od 18 do 60 lat) w 9-tygodniowym, z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym, kontrolowanym placebo okresie grup równoległych (Okres 1.) składającym się z 3-tygodniowego etapu zwiększania dawki, po którym następował 6-tygodniowy etap dawki ustalonej (40, 60, 80 mg/dzień lub placebo)
• Ocenę podtrzymania efektu metylofenidatu u dorosłych z ADHD prowadzoną w 6-miesięcznym, z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym badaniu odstawienia (Okres 3.)⁵²

Metody oceny skuteczności:

• Skuteczność w kontrolowaniu objawów oceniano za pomocą kryteriów ADHD DSM-IV (DSM-IV ADHD RS)
• Do oceny poprawy czynnościowej jako poprawy odpowiednich całkowitych wyników od wartości początkowej do końca pierwszego okresu stosowano skalę niepełnosprawności Sheehana (Sheehan Disability Score, SDS)⁵³

Przy wszystkich poziomach dawek metylofenidatu wykazano znacznie większą kontrolę objawów (p<0,0001 dla wszystkich poziomów dawek) w porównaniu z placebo, co zmierzono jako zmniejszenie całkowitego wyniku DSM-IV ADHD RS. Wszystkie dawki metylofenidatu wykazywały istotnie większą poprawę czynnościową (p=0,0003 przy 40 mg, p=0,0176 przy 60 mg, p<0,0001 przy 80 mg) w porównaniu z placebo, mierzoną poprawą całkowitego wyniku SDS.<sup data-drug="Symkinet MR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przy wszystkich poziomach dawek metylofenidatu wykazano znacznie większą kontrolę objawów (p<0,0001 dla wszystkich poziomów dawek) w porównaniu z placebo, co zmierzono jako zmniejszenie całkowitego wyniku DSM-IV ADHD RS. Wszystkie dawki metylofenidatu wykazywały istotnie większą poprawę czynnościową (p=0,0003 przy 40 mg, p=0,0176 przy 60 mg, p54