Właściwości farmakokinetyczne
Lowastatyna

Właściwości farmakokinetyczne lowastatyny

Lowastatyna jest substancją o złożonej farmakokinetyce, występującą w postaci laktonu, który in vivo ulega łatwej hydrolizie do odpowiedniego β-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. To właśnie hamowanie tego enzymu stanowi podstawę badań farmakokinetycznych metabolitów (β-hydroksykwasów), określanych jako czynne inhibitory. W badaniach farmakokinetycznych, po hydrolizie zasadowej, analizuje się ogólną aktywność inhibitorów w osoczu, która obejmuje zarówno czynne, jak i ukryte inhibitory.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym lowastatyny znakowanej izotopem 14C, obserwuje się, że 10% dawki jest wydalane z moczem, a 83% z kałem. Ten drugi wskaźnik obejmuje zarówno wchłonięte metabolity leku wydalane z żółcią, jak i niewchłoniętą frakcję substancji. Badania przeprowadzone na czterech gatunkach zwierząt wykazały, że wchłania się około 30% dawki doustnej, w porównaniu z dawką referencyjną podaną dożylnie.²

Dostępność biologiczna wchłoniętej lowastatyny w krążeniu ogólnym jest ograniczona ze względu na znaczny wychwyt w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Wątroba stanowi pierwotne miejsce działania tego produktu leczniczego, po czym następuje wydalanie metabolitów leku z żółcią. Badania przeprowadzone na psach jednoznacznie potwierdziły ten mechanizm.³

W badaniu klinicznym z udziałem 4 pacjentów z hipercholesterolemią, którym podano lowastatynę w pojedynczej dawce, stwierdzono, że mniej niż 5% dawki doustnej lowastatyny przenika do krążenia ogólnego jako czynne inhibitory. Zarówno lowastatyna, jak i jej metabolit β-hydroksykwas, charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 95%.⁴

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że lowastatyna ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko, co ma istotne znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży oraz pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi.⁵

Metabolizm

Główne czynne metabolity lowastatyny występujące w osoczu krwi u człowieka to β-hydroksykwas lowastatyny oraz jego pochodne: 6′-hydroksylowa, 6′-hydroksymetylowa i 6′-eksometylenowa. Metabolity te odgrywają kluczową rolę w działaniu farmakologicznym lowastatyny jako inhibitora reduktazy HMG-CoA.⁶

Parametry farmakokinetyczne

Maksymalne stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem osiągane są stosunkowo szybko, bo już po 2-4 godzinach od przyjęcia dawki lowastatyny. Stężenie inhibitorów w osoczu wykazuje zależność liniową w zakresie dawek do 120 mg, co oznacza przewidywalną farmakokinetykę w standardowym zakresie dawkowania.⁷

Przy podawaniu lowastatyny raz na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym ustala się stosunkowo szybko, bo już pomiędzy 2 a 3 dniem stosowania produktu leczniczego. Co istotne, stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem w stanie stacjonarnym stanowią około 1,5-krotność wartości uzyskiwanych po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny.⁸

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Przyjmowanie lowastatyny na czczo skutkuje obniżeniem osoczowego stężenia zarówno inhibitorów czynnych, jak i inhibitorów ogółem do około 2/3 wartości stężeń uzyskiwanych w przypadku podania leku bezpośrednio po standardowym posiłku. Dane te sugerują, że biodostępność lowastatyny jest znacząco wyższa, gdy lek jest przyjmowany razem z pokarmem, co może mieć istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu optymalnego schematu dawkowania.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min) po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych. Stwierdza się około dwukrotnie większe stężenie inhibitorów ogółem w porównaniu z osobami zdrowymi, co może wymagać dostosowania dawkowania u tej grupy pacjentów w celu zapobiegania potencjalnym działaniom niepożądanym związanym z nadmierną ekspozycją na lek.¹⁰

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych