Właściwości farmakodynamiczne
Lowastatyna

Właściwości farmakodynamiczne lowastatyny

Lowastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A02). Substancja ta występuje w postaci nieaktywnego farmakologicznie laktonu hydroksykwasu, który charakteryzuje się silnym działaniem hamującym syntezę endogennego cholesterolu. ¹

Mechanizm działania

Po wchłonięciu w przewodzie pokarmowym lowastatyna ulega szybkiej hydrolizie do formy aktywnej – β-hydroksykwasu. Związek ten działa jako kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu katalizującego jeden z początkowych etapów biosyntezy cholesterolu w organizmie. Mechanizm działania polega na zahamowaniu przemiany HMG-CoA do mewalonianu, co wpływa na szybkość syntezy cholesterolu. Dzięki takiemu punktowi uchwytu, podczas terapii lowastatyną nie dochodzi do gromadzenia potencjalnie toksycznych steroli w organizmie. ²

Warto podkreślić, że HMG-CoA jest szybko przekształcany powtórnie do acetylo-koenzymu A, który uczestniczy w wielu procesach biosyntezy zachodzących w organizmie. ³

Wpływ na profil lipidowy

Badania kliniczne wykazały, że lowastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na profil lipidowy, obejmujący:

• Zmniejszenie całkowitego stężenia cholesterolu w osoczu
• Redukcję stężenia cholesterolu frakcji LDL (lipoproteiny o małej gęstości)
• Obniżenie stężenia cholesterolu frakcji VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości)
• Umiarkowane zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości)
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów w osoczu

⁴

Skuteczność kliniczna u dorosłych

Skuteczność lowastatyny została potwierdzona w badaniach klinicznych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, u których samo stosowanie diety nie przynosiło zadowalających rezultatów. Lek skutecznie obniżał stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL u pacjentów z różnymi postaciami zaburzeń lipidowych, w tym u osób z:⁵

• Heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną
• Innymi postaciami hipercholesterolemii
• Hiperlipoproteinemią mieszaną, gdy głównym objawem było zwiększenie stężenia cholesterolu

Działanie hipolipemizujące lowastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem efektu terapeutycznego, z wyraźną poprawą parametrów lipidowych już po 2 tygodniach stosowania. Maksymalny efekt terapeutyczny obserwuje się po 4-6 tygodniach i utrzymuje się on przez cały okres kontynuowania leczenia. Po odstawieniu lowastatyny stężenie cholesterolu całkowitego powraca do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. ⁶

Lowastatyna wykazuje również skuteczność u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią współistniejącą z cukrzycą, zarówno typu I (insulinozależną) wyrównaną przez insulinoterapię, jak i typu II (insulinoniezależną). Efekt hipolipemizujący jest porównywalny do obserwowanego u pacjentów bez cukrzycy, a co istotne, lowastatyna nie wpływa na stężenie glukozy we krwi. ⁷

Wpływ na miażdżycę

Istotnym aspektem działania lowastatyny jest jej wpływ na rozwój miażdżycy tętnic. Badania kliniczne wykazały, że lowastatyna zarówno stosowana w monoterapii, jak i w skojarzeniu z kolestypolem, hamuje progresję miażdżycy tętnic wieńcowych. ⁸

Ponadto, badania kliniczne wykazały znaczącą regresję zmian miażdżycowych w tętnicach szyjnych, ocenianą metodą ultrasonograficzną, u pacjentów leczonych lowastatyną w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Wśród pacjentów leczonych lowastatyną odnotowano o 64% mniejszą częstość występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych oraz zmniejszenie całkowitej liczby zgonów o 88% w porównaniu do grupy placebo. ⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność lowastatyny u dzieci i młodzieży została potwierdzona w randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo. W jednym z nich uczestniczyło 132 chłopców w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wyjściowe stężenie LDL-C 189-500 mg/dl). Pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej lowastatynę (n=67) lub placebo (n=65) przez 48 tygodni. ¹⁰

Schemat dawkowania lowastatyny w tym badaniu obejmował:

• 10 mg raz na dobę wieczorem przez pierwsze 8 tygodni
• 20 mg raz na dobę wieczorem przez kolejne 8 tygodni
• 40 mg raz na dobę wieczorem w dalszym okresie badania

¹¹

Leczenie lowastatyną u chłopców spowodowało znaczące obniżenie w stosunku do wartości wyjściowych:¹²

• Średniego całkowitego stężenia cholesterolu o 19,3%
• Średniego stężenia LDL-C o 24,2%
• Średniego poziomu apolipoproteiny B o 21%

W innym badaniu wzięły udział 54 dziewczęta w wieku 10-17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią (wyjściowe stężenie LDL-C 160-400 mg/dl), u których minął przynajmniej rok od wystąpienia pierwszej miesiączki. Pacjentki przydzielono losowo do grupy otrzymującej lowastatynę (n=35) lub placebo (n=19) przez 24 tygodnie. ¹³

W tym badaniu lowastatynę stosowano w następującym schemacie dawkowania:¹⁴

• 20 mg raz na dobę wieczorem przez pierwsze 4 tygodnie
• 40 mg raz na dobę wieczorem w dalszym okresie badania

U dziewcząt leczonych lowastatyną zaobserwowano znaczące obniżenie w stosunku do wartości wyjściowych:¹⁵

• Średniego całkowitego stężenia cholesterolu o 22,4%
• Średniego stężenia LDL-C o 29,2%
• Średniego poziomu apolipoproteiny B o 24,4%
• Średniego poziomu triglicerydów o 22,7%

Należy zaznaczyć, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę nie były badane w populacji pediatrycznej. Ponadto, nie została ustalona długoterminowa skuteczność terapii lowastatyną stosowanej w dzieciństwie w kontekście redukcji zachorowalności i umieralności w wieku dorosłym. ¹⁶