Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Lowastatyna

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lowastatyny

Przed rozpoczęciem leczenia lowastatyną należy wdrożyć odpowiednie postępowanie niefarmakologiczne, obejmujące dietę, zwiększenie aktywności fizycznej oraz redukcję masy ciała. Działania te stanowią podstawę terapii zaburzeń lipidowych, a farmakoterapia powinna być ich uzupełnieniem.¹

Okoliczności wymagające okresowego przerwania leczenia

Zaleca się czasowe odstawienie lowastatyny w następujących przypadkach:²

• Ciężkie infekcje
• Niedociśnienie tętnicze
• Urazy
• Poważne zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe
• Duże zabiegi chirurgiczne (lowastatynę należy odstawić na kilka dni przed planowanym zabiegiem)
• Ciężka choroba o ostrym przebiegu wymagająca leczenia internistycznego lub chirurgicznego
• Niekontrolowane skurcze mięśni

³

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania z kwasem fusydowym

Produktu Lovastin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia tym związkiem. Gdy ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres terapii kwasem fusydowym. Odnotowano przypadki rabdomiolizy (włącznie z przypadkami śmiertelnymi) u pacjentów otrzymujących jednocześnie statyny i kwas fusydowy.⁴

Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosili się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.⁵

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie Lovastinu i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie indywidualnie oraz pod ścisłym nadzorem lekarza.⁶

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować:⁷

• Duszność
• Bezproduktywny kaszel
• Pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka)

⁸

Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.⁹

Wpływ na mięśnie

Miopatia i rabdomioliza

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁰

Lowastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może niekiedy wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem i obrzękiem, ze znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CPK), nawet dziesięciokrotnie przekraczającym górną granicę wartości prawidłowych. Miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek, spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano rzadkie przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.¹¹

Czynniki zwiększające ryzyko miopatii/rabdomiolizy

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest większe, jeśli lowastatynę stosuje się jednocześnie z następującymi substancjami:¹²

• Silne inhibitory CYP3A4: cyklosporyna, mibefradil, itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV lub nefazodon, zwłaszcza przy dużych dawkach lowastatyny
• Leki zmniejszające stężenie lipidów, które same mogą powodować miopatię: gemfibrozyl i inne fibraty oraz niacyna w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (>1g na dobę), szczególnie przy dużych dawkach lowastatyny
• Inne substancje: jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (nie dotyczy innych antagonistów wapnia) z dużymi dawkami inhibitorów reduktazy HGM-CoA zwiększa ryzyko miopatii

^{1g na dobę) zwłaszcza, jeśli są stosowane duże dawki lowastatyny […] Inne substancje: Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych antagonistów wapnia) z dużymi dawkami leków z grupy inhibitorów reduktazy HGM-CoA zwiększa ryzyko miopatii.”>13}

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest zależne od dawki.¹⁴

Zalecenia dotyczące interakcji i dawkowania

Interakcje z innymi lekami: Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, inhibitorami proteazy wirusa HIV i nefazodonem. Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną czy klarytromycyną jest niezbędne, należy przerwać stosowanie lowastatyny na czas trwania terapii. Jednoczesne stosowanie mibefradilu i lowastatyny jest przeciwwskazane. Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z innymi lekami silnie hamującymi CYP3A4, chyba że korzyści z terapii skojarzonej przewyższają ryzyko miopatii.¹⁵

Ograniczenia dawkowania:

• Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 20 mg na dobę u pacjentów stosujących jednocześnie cyklosporynę, danazol, gemfibrozyl, inne fibraty lub niacynę w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (>1 g na dobę)
• Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z fibratami lub niacyną, chyba że spodziewane korzyści z uzyskanych zmian w stężeniu lipidów przewyższają ryzyko miopatii
• Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 40 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron lub werapamil

^{1 g na dobę). Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z fibratami lub niacyną, chyba, że spodziewane korzyści z uzyskanych zmian w stężeniu lipidów przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii. […] Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 40 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron lub werapamil. Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę z amiodaronem lub werapamilem, chyba, że spodziewane korzyści kliniczne przewyższą ryzyko wystąpienia miopatii.”>16}

Postępowanie przy podejrzeniu miopatii

Przed rozpoczęciem stosowania lowastatyny lub przy zwiększaniu dawki należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania niewyjaśnionych bólów mięśni, nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania miopatii należy natychmiast przerwać stosowanie lowastatyny.¹⁷

Miopatię rozpoznaje się przy wystąpieniu objawów ze strony mięśni i/lub zwiększenia aktywności CPK co najmniej dziesięciokrotnie ponad górną granicę wartości prawidłowej. W większości przypadków, po szybkim odstawieniu lowastatyny objawy mięśniowe ustępują, a aktywność CPK obniża się.¹⁸

Można rozważyć przeprowadzanie okresowych badań aktywności CPK u pacjentów rozpoczynających leczenie lowastatyną lub u których zwiększana jest dawka produktu. Nie gwarantuje to jednak uniknięcia wystąpienia miopatii.¹⁹

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek w wywiadzie, szczególnie będącą następstwem długotrwałej cukrzycy, należy zachować ostrożność podczas leczenia lowastatyną. U takich pacjentów konieczna jest dokładniejsza kontrola ze względu na możliwość wystąpienia rabdomiolizy.²⁰

Wpływ na wątrobę

Wstępne badania kliniczne wykazały znaczne (trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych) zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. Zaburzenia te występowały najczęściej po 3-12 miesiącach stosowania lowastatyny, bez objawów klinicznych, żółtaczki czy objawów nadwrażliwości.²¹

W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych lowastatyny, znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u:²²

• 0,1% badanych w grupie otrzymującej placebo
• 0,1% w grupie przyjmującej 20 mg lowastatyny na dobę
• 0,9% w grupie przyjmującej 40 mg lowastatyny na dobę
• 1,5% w grupie przyjmującej 80 mg lowastatyny na dobę

²³

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby

Zaleca się oznaczanie aktywności aminotransferaz u pacjentów przed zastosowaniem lowastatyny oraz okresową kontrolę ich aktywności w czasie leczenia, szczególnie u pacjentów:²⁴

• Z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby
• Spożywających znaczne ilości alkoholu
• U których dawka zwiększona została do 40 mg na dobę lub więcej

²⁵

Jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy przekroczy trzykrotnie górną granicę normy, należy rozważyć korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka. Należy szybko ponownie oznaczyć aktywność aminotransferaz. Jeśli zwiększona aktywność utrzymuje się lub postępuje, produkt leczniczy należy odstawić.²⁶

Lowastatyna, podobnie jak inne leki zmniejszające stężenie lipidów, powodowała niekiedy umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (poniżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy). Zmiany te występowały wkrótce po rozpoczęciu leczenia lowastatyną, zwykle były przemijające i nie towarzyszyły im żadne objawy chorobowe; odstawienie produktu leczniczego nie było konieczne.²⁷

Lowastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy przebyli chorobę wątroby. Czynna choroba wątroby jest przeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego.²⁸

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Wpływ na narząd wzroku

Nawet u osób niestosujących żadnych leków z wiekiem postępuje zmętnienie soczewki. Wyniki długotrwałych obserwacji klinicznych nie wskazują na niepożądany wpływ lowastatyny na soczewki u ludzi.²⁹

Efekty nerwowo-mięśniowe

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Lovastin. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.³⁰

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna jest chorobą rzadką, w której lowastatyna jest mniej skuteczna. Prawdopodobną przyczyną jest brak aktywnych receptorów LDL. U osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lowastatyna częściej powoduje zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.³¹

Hipertriglicerydemia

Lowastatyna jedynie umiarkowanie zmniejsza stężenie triglicerydów i nie jest zalecana do leczenia zaburzeń, których głównym objawem jest hipertriglicerydemia (tzn. hiperlipidemia typu I, IV i V).³²

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u części pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.³³

Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z narodowymi wytycznymi. ^{30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z narodowymi wytycznymi.”>34}

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W ograniczonej liczbie kontrolowanych badań nie stwierdzono wpływu lowastatyny na wzrost i dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub na długości cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Dorastające dziewczęta należy poinformować o stosowaniu odpowiednich metod zapobiegania ciąży w trakcie leczenia lowastatyną.³⁵

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania lowastatyny u dzieci niedojrzałych płciowo lub u dziewcząt przed wystąpieniem pierwszego krwawienia miesiączkowego ani u pacjentów w wieku poniżej 10 lat.³⁶

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniu klinicznym poświęconym stosowaniu lowastatyny u pacjentów powyżej 60 lat stwierdzono podobną skuteczność produktu leczniczego jak u pacjentów młodszych. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych ani odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych.³⁷

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Lovastin zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁸

Produkt leczniczy Lovastin zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.³⁹