Interakcje
Lamotrygina

Interakcje lamotryginy z innymi produktami leczniczymi

Lamotrygina jest lekiem przeciwpadaczkowym, którego metabolizm zachodzi głównie przy udziale enzymów urydyno-5′-difosforo (UDP)-glukuronylotransferaz (UGT). Leki wpływające na procesy glukuronidacji mogą zatem istotnie modyfikować farmakokinetykę lamotryginy. Ponadto, silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które często indukują także UGT, mogą przyspieszać metabolizm lamotryginy. Sama lamotrygina natomiast w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm, jednak efekt ten jest minimalny i rzadko ma istotne znaczenie kliniczne.¹

Leki wpływające na stężenie lamotryginy

Produkty lecznicze można podzielić na trzy grupy w zależności od wpływu na stężenie lamotryginy: leki zwiększające stężenie, leki zmniejszające stężenie oraz leki o niewielkim wpływie lub niewpływające na stężenie lamotryginy.²

Leki zwiększające stężenie lamotryginy:

• Walproinian – hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza jej metabolizm i wydłuża prawie dwukrotnie średni okres półtrwania lamotryginy³

Leki zmniejszające stężenie lamotryginy:

• Atazanawir/rytonawir – połączenie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) podawane przez 9 dni powoduje zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy w surowicy (pojedyncza dawka 100 mg), średnio o odpowiednio 32% i 6%⁴
• Karbamazepina – jako induktor enzymów cytochromu P450 powoduje również indukcję UGT, przyspieszając metabolizm lamotryginy⁵
• Połączenie etynyloestradiolu/lewonorgestrelu – podawanie doustnych tabletek antykoncepcyjnych zawierających połączenie 30 µg etynyloestradiolu/150 µg lewonorgestrelu wywoływało około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 52% i 39%⁶
• Lopinawir/rytonawir – połączenie lopinawiru/rytonawiru powodowało zmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę, prawdopodobnie z powodu indukcji glukuronidacji⁷
• Fenobarbital – jako induktor enzymów cytochromu P450 powoduje również indukcję UGT i przyspiesza metabolizm lamotryginy⁸
• Fenytoina – jako induktor enzymów cytochromu P450 powoduje również indukcję UGT i przyspiesza metabolizm lamotryginy⁹
• Prymidon – jako induktor enzymów cytochromu P450 powoduje również indukcję UGT i przyspiesza metabolizm lamotryginy¹⁰
• Ryfampicyna – powoduje zwiększenie klirensu lamotryginy i skraca okres półtrwania lamotryginy ze względu na indukcję enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację¹¹

Leki o niewielkim wpływie lub niewpływające na stężenie lamotryginy:

• Arypiprazol – w badaniu wykazano zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy przeciętnie o około 10%, co nie jest uznawane za klinicznie istotne¹²
• Bupropion – wielokrotne podanie doustnych dawek bupropionu nie miało statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy i powodowało jedynie nieznaczne zwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy¹³
• Felbamat – w badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie felbamatu (1200 mg dwa razy na dobę) i lamotryginy (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) nie wykazano istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy¹⁴
• Gabapentyna – opierając się na analizie retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów otrzymujących lamotryginę zarówno z gabapentyną, jak i bez gabapentyny, gabapentyna nie zmieniała klirensu lamotryginy¹⁵
• Lakozamid – w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z napadami częściowymi nie stwierdzono wpływu jednoczesnego podawania lakozamidu (w dawkach 200, 400 lub 600 mg/dobę) na stężenia lamotryginy w osoczu¹⁶
• Lewetyracetam – dane wskazują, że lamotrygina nie wpływa na farmakokinetykę lewetyracetamu i lewetyracetam nie wpływa na farmakokinetykę lamotryginy¹⁷
• Lit – farmakokinetyka litu po podaniu 2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę przez sześć dni 20 zdrowym osobom nie uległa zmianie podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy w dawce 100 mg/dobę¹⁸
• Olanzapina – w badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników olanzapina w dawce 15 mg spowodowała zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 24% i 20%, jednak lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływała na farmakokinetykę olanzapiny¹⁹
• Okskarbazepina – istnieją doniesienia w literaturze o zmniejszeniu stężenia lamotryginy podczas podawania lamotryginy w połączeniu z okskarbazepiną. Jednakże w badaniu prospektywnym z udziałem zdrowych dorosłych ochotników, którym podawano 200 mg lamotryginy i 1200 mg okskarbazepiny, okskarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy, a lamotrygina nie zmieniała metabolizmu okskarbazepiny²⁰
• Paracetamol – w badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników paracetamol w dawce 1 g (4 razy na dobę) zmniejszał AUC i Cmin lamotryginy w osoczu średnio o odpowiednio 20% i 25%²¹
• Perampanel – w zbiorczej analizie danych z trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących terapii skojarzonej z perampanelem u pacjentów z napadami częściowymi i pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, największa oceniana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększała klirens lamotryginy o mniej niż 10%²²
• Pregabalina – na stężenia stacjonarne lamotryginy w osoczu nie wpływało równoczesne podawanie pregabaliny (200 mg 3 razy dziennie). Nie zachodzą interakcje farmakokinetyczne między lamotryginą i pregabaliną²³
• Topiramat – topiramat nie powodował zmiany stężeń lamotryginy w osoczu, natomiast podawanie lamotryginy powodowało zwiększenie stężeń topiramatu o 15%²⁴
• Zonisamid – w badaniu z udziałem pacjentów chorych na padaczkę jednoczesne podawanie zonisamidu (200 do 400 mg/dobę) i lamotryginy (150 do 500 mg/dobę) przez 35 dni nie wywierało znaczącego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy²⁵

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Podczas leczenia skojarzonego z lekami przeciwpadaczkowymi należy zwrócić szczególną uwagę na karbamazepinę, która może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z lamotryginą. Opisywano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy, ataksja, podwójne widzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności, występujące u pacjentów przyjmujących karbamazepinę po wprowadzeniu do leczenia lamotryginy. Objawy te zwykle ustępowały po zmniejszeniu dawki karbamazepiny.²⁶

Badania in vitro dowodzą, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z miejsc wiązania z białkami. Mimo że informowano o zmianach stężeń innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu, w kontrolowanych badaniach nie udowodniono oddziaływania lamotryginy na stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.²⁷

Interakcje z lekami psychotropowymi

Lamotrygina może wchodzić w interakcje z niektórymi lekami psychotropowymi, chociaż większość z nich nie ma istotnego znaczenia klinicznego:

• Podczas jednoczesnego podawania 2 mg rysperydonu łącznie z lamotryginą, 12 na 14 ochotników zgłaszało senność, podczas gdy po przyjęciu samego rysperydonu ten stosunek wynosił 1 na 20, natomiast przy podawaniu samej lamotryginy nie było zgłoszeń²⁸

Badania in vitro wykazały, że tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu, było w minimalnym stopniu hamowane przez amitryptylinę, bupropion, klonazepam, haloperidol lub lorazepam. Badania te wskazują również, że mało prawdopodobne jest hamowanie metabolizmu lamotryginy przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon.²⁹

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy

Podawanie doustnych tabletek antykoncepcyjnych zawierających połączenie 30 µg etynyloestradiolu/150 µg lewonorgestrelu wywoływało około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 52% i 39%. Stężenie lamotryginy w surowicy wzrastało podczas tygodnia, w którym prowadzona była terapia nieaktywna (tydzień bez tabletki antykoncepcyjnej), ze stężeniem lamotryginy przed podaniem kolejnej dawki pod koniec tygodnia, w którym nie stosowano substancji czynnej, które było średnio około dwukrotnie większe niż podczas stosowania preparatu.³⁰

Nie jest konieczne dostosowywanie zalecanego schematu zwiększania dawki dla lamotryginy wyłącznie ze względu na stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, ale w większości przypadków rozpoczęcia lub zakończenia stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych konieczne będzie zwiększenie lub zmniejszenie podtrzymującej dawki lamotryginy.³¹

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych

W badaniu z udziałem 16 ochotniczek stosowanie lamotryginy w dawce 300 mg po osiągnięciu stanu stacjonarnego nie wpływało na farmakokinetykę etynyloestradiolu zawartego w złożonej doustnej tabletce antykoncepcyjnej. Obserwowano niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu przeciętnie o odpowiednio 19% i 12%. Przeprowadzony podczas badania pomiar stężenia FSH, LH i estradiolu w surowicy wskazywał na pewne osłabienie hamowania czynności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, chociaż pomiary stężenia progesteronu w surowicy nie wykazywały hormonalnych dowodów wystąpienia owulacji u żadnej z 16 pacjentek.³²

Nie jest znany wpływ niewielkiego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu oraz zmian stężenia FSH i LH w surowicy na aktywność owulacyjną jajników. Nie badano wpływu dawek lamotryginy innej niż 300 mg/dobę i nie prowadzono badań z innymi preparatami zawierającymi żeńskie hormony płciowe.³³

Interakcje lamotryginy z alkoholem

Podczas jednoczesnego stosowania lamotryginy z alkoholem etylowym należy zachować szczególną ostrożność. Połączenie to może powodować nasilenie działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy, prowadząc do zwiększonego ryzyka wystąpienia takich objawów jak senność, zawroty głowy i zaburzenia koordynacji ruchowej. Pacjenci leczeni lamotryginą powinni być świadomi, że spożywanie alkoholu może nasilać działania niepożądane leku i upośledzać sprawność psychomotoryczną.

Alkohol może również teoretycznie wpływać na metabolizm lamotryginy w wątrobie, zwiększając ryzyko toksyczności, chociaż bezpośrednie badania dotyczące tej interakcji są ograniczone. Ponadto, przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy wątrobowe, potencjalnie przyspieszając metabolizm lamotryginy i zmniejszając jej stężenie terapeutyczne w osoczu.

U pacjentów z padaczką jednoczesne spożywanie alkoholu z lamotryginą może zwiększać ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych, ponieważ alkohol sam w sobie obniża próg drgawkowy. Z tych względów zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii lamotryginą.

Inne istotne interakcje

Dane z badań in vitro wskazują, że lamotrygina, lecz nie jej N(2)-glukuronidowy metabolit, jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT 2, ang. organic cation transporter 2) w stężeniach potencjalnie znamiennych klinicznie. Dane te wskazują, że lamotrygina jest inhibitorem OCT 2 z wartością IC50 53,8 μM. Jednoczesne podawanie lamotryginy z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki i będącymi substratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna, wareniklina), może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu. Znamienność kliniczna tego zjawiska nie została jednoznacznie określona, jednakże należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków u pacjentów.³⁴

Tabela interakcji lamotryginy z innymi produktami leczniczymi i substancjami

Podsumowanie interakcji lamotryginy

Metabolizm lamotryginy zachodzi głównie poprzez glukuronidację, dlatego leki wpływające na ten proces mogą istotnie zmieniać stężenie lamotryginy w organizmie. Szczególnie istotne klinicznie interakcje występują z walproinianem (zwiększającym stężenie lamotryginy) oraz z induktorami enzymów – karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i prymidonem (zmniejszającymi stężenie lamotryginy).³⁵

Hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol i lewonorgestrel znacząco zmniejszają stężenie lamotryginy, co może wymagać dostosowania dawki leku. Zauważalny jest również odwrotny kierunek tej interakcji – lamotrygina może w niewielkim stopniu wpływać na klirens lewonorgestrelu, jednak nie stwierdzono hormonalnych dowodów występowania owulacji mimo niewielkich zmian poziomu hormonów.³⁶

Istotne interakcje mogą również występować z lekami przeciwwirusowymi (lopinawir/rytonawir, atazanawir/rytonawir) oraz z ryfampicyną, które indukują glukuronidację i zmniejszają stężenie lamotryginy.³⁷

Alkohol może nasilać działanie depresyjne lamotryginy na ośrodkowy układ nerwowy, a przewlekłe spożywanie może indukować enzymy wątrobowe, potencjalnie zmniejszając stężenie lamotryginy. Dodatkowo, jednoczesne stosowanie alkoholu z lamotryginą u pacjentów z padaczką może zwiększać ryzyko napadów padaczkowych, dlatego zaleca się unikanie tej kombinacji.

Lamotrygina jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2), co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu leków będących substratami tego transportera, takich jak metformina, gabapentyna czy wareniklina. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków z lamotryginą należy zachować ostrożność.³⁸