Właściwości farmakodynamiczne
Lamotrygina

Właściwości farmakodynamiczne lamotryginy

Lamotrygina, będąca lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim spektrum działania, wykazuje również skuteczność w terapii zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Została sklasyfikowana do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwpadaczkowych, a jej kod ATC to N03AX09.¹²

Mechanizm działania

Badania farmakologiczne wskazują, że lamotrygina działa jako zależny od stosowania i napięcia bloker kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Jej działanie polega na hamowaniu powtarzających się z dużą częstością wyładowań neuronów oraz blokowaniu uwalniania glutaminianu – neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych. Te właściwości najprawdopodobniej determinują przeciwpadaczkowy efekt lamotryginy.³⁴

W przypadku zaburzeń afektywnych dwubiegunowych mechanizm działania leczniczego lamotryginy nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Przypuszcza się jednak, że istotne znaczenie ma tutaj interakcja substancji z kanałami sodowymi bramkowanymi napięciem.⁵⁶

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ lamotryginy na ośrodkowy układ nerwowy oceniono w licznych badaniach klinicznych. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że lamotrygina w dawce 240 mg nie powodowała istotnych zmian w porównaniu z placebo. W przeciwieństwie do niej, inne leki przeciwpadaczkowe i anksjolityczne, takie jak fenytoina w dawce 1000 mg czy diazepam w dawce 10 mg, znacząco zaburzały precyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową, ruchy gałek ocznych, nasilały zaburzenia równowagi ciała oraz wywierały subiektywne działanie uspokajające.⁷⁸

W innym badaniu porównawczym pojedyncza dawka doustna karbamazepiny wynosząca 600 mg powodowała istotne zaburzenia precyzyjnej koordynacji wzrokowo-słuchowej i ruchów gałek ocznych, nasilała zaburzenia równowagi oraz zwiększała częstość akcji serca. Natomiast lamotrygina w dawkach 150 mg i 300 mg nie wykazywała takich efektów, a wyniki były porównywalne z placebo.⁹¹⁰

Wpływ na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu

Bardzo istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa lamotryginy jest jej wpływ na układ sercowo-naczyniowy. W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników oceniano oddziaływanie powtarzanych dawek lamotryginy (do 400 mg/dobę) na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu przy użyciu 12-odprowadzeniowego EKG. Badanie to nie wykazało istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT w porównaniu z placebo.¹¹¹²¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność lamotryginy w zapobieganiu występowaniu epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I została oceniona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych.¹⁴¹⁵

Pierwsze badanie, SCAB2003, było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo i litem badaniem, które miało na celu ocenę skuteczności stałej dawki lamotryginy w długoterminowym zapobieganiu nawrotom objawów epizodów depresji i/lub manii u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I. Kryterium włączenia do tego badania stanowił ostatnio przebyty lub obecnie występujący ciężki epizod depresyjny.¹⁶¹⁷

Po ustabilizowaniu nastroju przez zastosowanie lamotryginy w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, pacjentów losowo przydzielano do jednej z pięciu grup terapeutycznych: leczonej lamotryginą (50, 200, 400 mg/dobę), leczonej litem (stężenie w surowicy od 0,8 do 1,1 mmol/l) lub leczonej placebo. Okres obserwacji wynosił maksymalnie 76 tygodni (18 miesięcy). Głównym punktem końcowym był czas do interwencji z powodu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju (TIME), gdzie interwencja polegała na zastosowaniu dodatkowej farmakoterapii lub leczenia elektrowstrząsami.¹⁸¹⁹

Drugie badanie, SCAB2006, miało podobny protokół do badania SCAB2003, ale różniło się zastosowaniem zmiennej dawki lamotryginy (od 100 do 400 mg/dobę) oraz włączeniem pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których ostatnio wystąpił lub obecnie występuje epizod manii.²⁰²¹

Wyniki badań klinicznych w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Analizy pomocnicze z obu badań wykazały, że u pacjentów leczonych lamotryginą czas do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego był istotnie dłuższy niż u pacjentów przyjmujących placebo. Natomiast różnica w czasie do wystąpienia epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodów mieszanych między poszczególnymi grupami terapeutycznymi nie była istotna statystycznie.²²²³

Należy podkreślić, że skuteczność lamotryginy stosowanej w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój nie została dotychczas dokładnie przebadana.²⁴²⁵

^26
27
28
29

Skuteczność lamotryginy u dzieci i młodzieży

Dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy

Skuteczność i bezpieczeństwo lamotryginy w leczeniu skojarzonym napadów częściowych u pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 do 24 miesięcy oceniono w niewielkim, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z odstawieniem leku. Badanie obejmowało 177 pacjentów, u których zastosowano schemat zwiększania dawki podobny do tego stosowanego u dzieci w wieku 2-12 lat.³⁰³¹

Ze względu na to, że najmniejszą dostępną dawką lamotryginy są tabletki 2 mg, standardowy schemat dawkowania w niektórych przypadkach wymagał modyfikacji (np. podawanie tabletki 2 mg co drugi dzień, gdy obliczona dawka dobowa wynosiła mniej niż 2 mg). Na końcu drugiego tygodnia zwiększania dawki badano stężenie leku w surowicy i odpowiednio zmniejszano dawkę lub wstrzymywano jej zwiększanie, jeśli stężenie przekraczało 0,41 μg/ml (oczekiwane stężenie u dorosłych w tym punkcie czasowym badania). U niektórych pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki nawet o 90%.³²³³

Spośród wszystkich pacjentów, 38 osób, które odpowiedziały na leczenie (redukcja częstości napadów o >40%), randomizowano do grupy placebo lub grupy kontynuującej leczenie lamotryginą. Odsetek niepowodzeń terapeutycznych wynosił 84% (16/19 pacjentów) w grupie placebo i 58% (11/19 pacjentów) w grupie otrzymującej lamotryginę. Różnica ta nie osiągnęła jednak istotności statystycznej (26,3%, CI95% -2,6% <> 50,2%, p=0,07).³⁴³⁵

Łącznie 256 pacjentów w wieku od 1 do 24 miesięcy życia otrzymywało lamotryginę w dawkach od 1 do 15 mg/kg/dobę przez okres do 72 tygodni. Profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat był podobny do obserwowanego u starszych dzieci, z wyjątkiem częstszego występowania klinicznie istotnego nasilenia objawów napadów padaczkowych (≥50%) u dzieci poniżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych (14%).³⁶³⁷

Zespół Lennox-Gastaut

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących stosowania lamotryginy w monoterapii w napadach związanych z zespołem Lennox-Gastaut.³⁸³⁹

Zapobieganie epizodom zaburzeń nastroju u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnej ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowane placebo badanie z odstawieniem leku, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lamotryginy o natychmiastowym uwalnianiu jako dodatkowego leczenia podtrzymującego w celu opóźnienia wystąpienia epizodów zaburzeń nastroju. Badanie objęło dzieci i młodzież w wieku 10-17 lat, u których zdiagnozowano zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I i u których doszło do ustąpienia lub poprawy objawów podczas leczenia lamotryginą w skojarzeniu z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami stabilizującymi nastrój.⁴⁰⁴¹

Wyniki analizy skuteczności, gdzie głównym punktem końcowym był czas do momentu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju (TOBE), nie osiągnęły znamienności statystycznej (p=0,0717), co oznacza, że skuteczność lamotryginy w tej grupie pacjentów nie została potwierdzona.⁴²⁴³

Co istotne, w badaniu bezpieczeństwa stosowania leku odnotowano więcej zgłoszeń zachowań samobójczych u pacjentów stosujących lamotryginę: 5% (4 pacjentów) w grupie otrzymującej lamotryginę w porównaniu do 0 w grupie placebo, co stanowi ważną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa pediatrycznego zastosowania leku.⁴⁴⁴⁵