Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Lamotrygina

Wysypka skórna – poważne ryzyko związane z leczeniem lamotryginą

Istnieją liczne doniesienia o możliwości wystąpienia niepożądanych reakcji skórnych podczas terapii lamotryginą, które najczęściej pojawiają się w pierwszych ośmiu tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Chociaż większość wysypek skórnych ma charakter łagodny i ograniczony, raportowano również przypadki ciężkich wysypek wymagających hospitalizacji i przerwania stosowania lamotryginy.¹

Potencjalnie zagrażające życiu reakcje skórne

Do szczególnie niebezpiecznych reakcji skórnych, potencjalnie zagrażających życiu pacjenta, należą:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis)
• Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), znana również jako zespół nadwrażliwości (HSS, ang. hypersensitivity syndrome)²

Częstotliwość występowania ciężkich reakcji skórnych

W badaniach klinicznych obserwowano różną częstość występowania ciężkich reakcji skórnych zależnie od populacji pacjentów:

• U dorosłych pacjentów z padaczką leczonych zgodnie z zaleconym dawkowaniem: około 1 na 500 pacjentów doświadcza ciężkich reakcji skórnych, z czego połowa przypadków (1 na 1000) to zespół Stevensa-Johnsona³
• U pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową: ciężkie wysypki skórne występują u około 1 na 1000 pacjentów⁴
• U dzieci ryzyko jest wyższe: częstość wysypek wymagających hospitalizacji wynosi od 1 na 300 do 1 na 100⁵

Diagnostyka i postępowanie przy wysypce

U dzieci początkowe wystąpienie wysypki skórnej może być mylnie interpretowane jako infekcja. Lekarze powinni rozważyć możliwość reakcji na lamotryginę u dzieci, u których wystąpiła wysypka i gorączka podczas pierwszych 8 tygodni leczenia.⁶

Stan wszystkich pacjentów (dorosłych i dzieci), u których wystąpi wysypka, powinien być natychmiast oceniony, a leczenie lamotryginą powinno być przerwane do czasu ustalenia przyczyny wystąpienia wysypki. Zaleca się, aby lamotrygina nie była ponownie wprowadzana do leczenia u pacjentów, u których przerwano jej stosowanie z powodu wystąpienia wysypki skórnej, chyba że potencjalne korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko.⁷

W przypadku wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka lub zespołu DRESS związanych ze stosowaniem lamotryginy, nie należy już nigdy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.⁸

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia wysypki skórnej

Ryzyko wystąpienia wysypki skórnej związanej z lamotryginą jest ściśle związane z następującymi czynnikami:

• Stosowanie dużych dawek początkowych lamotryginy
• Przekraczanie zalecanego schematu zwiększania dawek lamotryginy⁹
• Jednoczesne stosowanie walproinianu¹⁰
• Wcześniejsza alergia lub wysypka skórna w wywiadzie podczas stosowania innych leków przeciwpadaczkowych (częstość wystąpienia niezbyt ciężkiej wysypki skórnej jest trzykrotnie wyższa)¹¹
• Występowanie allelu HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego Han i tajskiego) – czynnik genetyczny zwiększający ryzyko rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka¹²

Zespół DRESS i objawy ogólnoustrojowe

Zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), znany również jako zespół nadwrażliwości, charakteryzuje się różnym nasileniem objawów ogólnoustrojowych, takich jak:

• Gorączka
• Powiększenie węzłów chłonnych
• Obrzęk twarzy
• Nieprawidłowości w wynikach badań krwi obwodowej
• Zaburzenia czynności wątroby
• Zaburzenia czynności nerek
• Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych¹³

Zespół DRESS może prowadzić do poważnych powikłań – rzadko może powodować rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe i niewydolność wielonarządową.¹⁴

Należy podkreślić, że wczesne objawy zespołu nadwrażliwości (np. gorączka, powiększenie węzłów chłonnych) mogą występować bez wyraźnej wysypki skórnej. Pacjenci powinni być poinformowani, aby w przypadku wystąpienia takich objawów natychmiast poddali się badaniu lekarskiemu i przerwali leczenie lamotryginą, jeżeli nie można ustalić innej przyczyny.¹⁵

Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

W związku ze stosowaniem lamotryginy opisywano przypadki jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. W większości przypadków stan ten był odwracalny po odstawieniu leku, jednak u wielu pacjentów nawracał po ponownym podaniu lamotryginy. Ponowne podanie lamotryginy powodowało szybki nawrót objawów, często o większym nasileniu.¹⁶

Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali je z powodu wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniem tego leku.¹⁷

Reakcje fotowrażliwości

W związku ze stosowaniem lamotryginy obserwowano również reakcje fotowrażliwości. W kilku przypadkach reakcje te występowały po podaniu dużej dawki (400 mg lub większej), podczas zwiększania dawki albo po szybkim jej zwiększeniu.¹⁸

Jeśli podejrzewa się, że występujące u pacjenta objawy fotowrażliwości (np. silne oparzenia słoneczne) są związane z przyjmowaniem lamotryginy, należy rozważyć przerwanie leczenia. W przypadku kontynuowania terapii ze względów klinicznych, pacjentowi należy doradzić:

• Unikanie narażenia na działanie światła słonecznego i sztucznego promieniowania ultrafioletowego (UV)
• Stosowanie środków ochronnych (np. noszenie odzieży ochronnej i używanie kremów z filtrem UV)¹⁹

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

U pacjentów przyjmujących lamotryginę notowano przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH), potencjalnie zagrażającego życiu stanu. Charakterystycznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi są:

• Gorączka
• Wysypka
• Objawy neurologiczne
• Hepatosplenomegalia (powiększenie wątroby i śledziony)
• Limfadenopatia (powiększenie węzłów chłonnych)
• Cytopenie (zmniejszenie liczby elementów morfotycznych krwi)
• Wysokie stężenie ferrytyny w osoczu
• Hipertriglicerydemia
• Zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi²⁰

Objawy HLH na ogół występują w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Pacjent powinien zostać poinformowany o objawach związanych z HLH oraz o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku ich wystąpienia.²¹

Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, należy niezwłocznie go zbadać, rozważyć diagnozę HLH i natychmiast przerwać stosowanie lamotryginy, chyba że ustalona zostanie inna przyczyna choroby.²²

Ryzyko samobójstwa i nasilenie choroby

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, w tym lamotryginą, w różnych wskazaniach odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania tego ryzyka nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka podczas stosowania lamotryginy.²³

Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów myśli i zachowań samobójczych oraz w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności konsultacji lekarskiej w przypadku wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych.²⁴

Chorzy z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi nasilenie objawów depresji i/lub zdarzenia związane z samobójstwem mogą wystąpić niezależnie od tego, czy przyjmują oni leki stosowane w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, w tym lamotryginę. Dlatego pacjenci przyjmujący lamotryginę w terapii zaburzeń afektywnych dwubiegunowych powinni być poddani ścisłej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia objawów klinicznego nasilenia choroby (w tym nowych objawów) oraz myśli samobójczych.²⁵

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci należący do grup podwyższonego ryzyka:

• Osoby z zachowaniami lub myślami samobójczymi w wywiadzie
• Młodzi dorośli
• Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowały znacznie nasilone myśli samobójcze²⁶

U pacjentów, u których wystąpią objawy klinicznego nasilenia choroby (nowe objawy) i/lub myśli lub zachowania samobójcze, zwłaszcza jeśli objawy te są znacznie nasilone, pojawiły się nagle lub nie były wcześniej obserwowane u pacjenta, należy rozważyć zmianę postępowania terapeutycznego, włącznie z możliwością przerwania leczenia.²⁷

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na lamotryginę

Stosowanie połączenia etynyloestradiolu i lewonorgestrelu (30 µg/150 µg) powoduje około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, co skutkuje zmniejszeniem jej stężenia w organizmie. Zmniejszenie stężenia lamotryginy może prowadzić do utraty kontroli nad napadami padaczkowymi.²⁸

W większości przypadków, po etapie stopniowego zwiększania dawki, konieczne będą większe (nawet podwojone) dawki podtrzymujące lamotryginy, aby osiągnąć maksymalny efekt terapeutyczny. W przypadku pacjentek zaprzestających stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, klirens lamotryginy może być zmniejszony o połowę, co prowadzi do zwiększonego stężenia leku i potencjalnych działań niepożądanych zależnych od dawki.²⁹

U kobiet niestosujących obecnie induktorów glukuronidacji lamotryginy, ale przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne z jednotygodniową przerwą w stosowaniu (tzw. „tydzień bez tabletek”), w trakcie tego tygodnia bez hormonów może występować stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy. Z tego względu należy rozważyć stosowanie antykoncepcji bez tygodniowej przerwy, np. ciągłą antykoncepcję hormonalną lub metody niehormonalne.³⁰

Wpływ lamotryginy na hormonalne środki antykoncepcyjne

Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że jednoczesne podawanie lamotryginy i hormonalnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) powoduje niewielkie zwiększenie klirensu lewonorgestrelu oraz zmiany stężenia FSH i LH w surowicy.³¹

Nie można wykluczyć możliwości, że zmiany te mogą prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej u niektórych pacjentek. Dlatego pacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznego powiadamiania lekarza w przypadku wystąpienia zmian w cyklu miesiączkowym, takich jak krwawienie międzymiesiączkowe.³²

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Reduktaza dihydrofolianowa

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, co może prowadzić do zaburzeń metabolizmu folianów podczas długotrwałego leczenia.³³

Jednak w badaniach długoterminowych u ludzi lamotrygina nie powodowała znaczących zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicy lub erytrocytach przez okres do 1 roku. Również podczas stosowania leku przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian stężeń folianów w krwinkach czerwonych.³⁴

Niewydolność nerek

W badaniach z pojedynczą dawką u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stężenia lamotryginy w osoczu nie ulegały istotnej zmianie. Jednakże należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek ze względu na możliwość kumulacji metabolitu glukuronidowego.³⁵

EKG o typie zespołu Brugadów oraz inne zaburzenia rytmu serca

U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowano zaburzenia rytmu z nieprawidłowym zapisem ST-T i zmiany w EKG typowe dla zespołu Brugadów. Badania in vitro wykazały możliwość spowalniania przez lamotryginę przewodzenia komorowego (poszerzenie zespołu QRS) i wywołania proarytmii w stężeniach istotnych terapeutycznie u pacjentów z chorobą serca.³⁶

Lamotrygina posiada słabe właściwości przeciwarytmiczne leków klasy IB i związane z tym ryzyko ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Równoczesne przyjmowanie innych blokerów kanałów sodowych może zwiększyć to ryzyko.³⁷

Należy starannie rozważyć stosowanie lamotryginy u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca, taką jak:

• Zespół Brugadów lub inne kanałopatie sercowe
• Niewydolność serca
• Choroba niedokrwienna serca
• Blok serca
• Arytmia komorowa³⁸

Przed rozpoczęciem leczenia lamotryginą u tych pacjentów należy rozważyć konsultację kardiologiczną.³⁹

Nagłe odstawienie lamotryginy

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe odstawienie lamotryginy może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeżeli produkt nie musi być nagle odstawiony ze względów bezpieczeństwa (np. z powodu wysypki), jego dawkę należy stopniowo zmniejszać przez okres dwóch tygodni.⁴⁰

Dzieci i młodzież poniżej 18 lat

W przypadku leczenia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych należy pamiętać, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi.⁴¹

Wpływ na ciężkie napady padaczkowe

W literaturze istnieją doniesienia, że ciężkie napady padaczkowe ze stanem padaczkowym mogą prowadzić do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej oraz rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego, które czasami prowadzą do zgonu. Podobne przypadki obserwowano w związku ze stosowaniem lamotryginy.⁴²

Może wystąpić znaczące klinicznie zwiększenie częstości napadów padaczkowych zamiast ich zmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów należy przeanalizować korzyści dotyczące kontroli jednego typu napadów w stosunku do ewentualnego pogorszenia objawów innego typu napadów.⁴³

Objawy napadów mioklonicznych mogą ulec pogorszeniu po zastosowaniu lamotryginy.⁴⁴