Właściwości farmakokinetyczne
Lamotrygina

Właściwości farmakokinetyczne lamotryginy

Lamotrygina jest substancją czynną stosowaną w leczeniu padaczki i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także specyficzne aspekty farmakokinetyki w wybranych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Lamotrygina charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Co istotne, nie podlega znaczącemu metabolizmowi pierwszego przejścia, co korzystnie wpływa na biodostępność substancji.² Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2,5 godziny od momentu doustnego podania leku.³

Spożycie posiłku powoduje jedynie nieznaczne wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu, nie wpływa natomiast na całkowity stopień wchłaniania substancji.⁴ Warto odnotować, że istnieją znaczne różnice międzyosobnicze w maksymalnych stężeniach leku w stanie stacjonarnym, natomiast u tego samego pacjenta stężenia te rzadko ulegają istotnym wahaniom.⁵

Dystrybucja

Wiązanie lamotryginy z białkami osocza wynosi około 55%, co jest wartością umiarkowaną w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.⁶ Dzięki temu ryzyko wystąpienia działań toksycznych związanych z wyparciem leku z miejsc wiązania z białkami osocza (np. w przypadku interakcji z innymi lekami) jest bardzo małe.⁷

Objętość dystrybucji lamotryginy zawiera się w przedziale od 0,92 do 1,22 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację substancji do tkanek, w tym do ośrodkowego układu nerwowego.⁸

Metabolizm

Za metabolizm lamotryginy odpowiedzialne są głównie enzymy z grupy UDP-glukuronylotransferaz.⁹ Substancja w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm, a stopień tej autoindykcji jest zależny od dawki.¹⁰

Co istotne, brak jest dowodów na to, że lamotrygina wpływa na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych. Dane naukowe wskazują także, że interakcje lamotryginy z produktami leczniczymi metabolizowanymi przy udziale enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.¹¹

Eliminacja

Średni klirens lamotryginy w osoczu u osób zdrowych wynosi około 30 ml/min.¹² Eliminacja substancji odbywa się głównie na drodze metabolizmu do pochodnych glukuronidowych, które następnie są wydalane z moczem.¹³

Warto podkreślić, że mniej niż 10% podanej dawki lamotryginy jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, natomiast tylko około 2% pochodnych lamotryginy jest eliminowane z kałem.¹⁴

Zarówno klirens, jak i okres półtrwania lamotryginy nie zależą od podanej dawki.¹⁵ Średni okres półtrwania substancji w osoczu u zdrowych osób wynosi około 33 godziny, przy czym wartość ta może wahać się w szerokim zakresie od 14 do 103 godzin.¹⁶

Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że na okres półtrwania lamotryginy znaczący wpływ mają podawane jednocześnie inne produkty lecznicze. Średni okres półtrwania ulega skróceniu do około 14 godzin podczas równoczesnego podawania z lekami indukującymi glukuronidację, takimi jak karbamazepina i fenytoina. Z kolei wydłuża się on do około 70 godzin w przypadku jednoczesnego stosowania z walproinianem.¹⁷

W badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów z zespołem Gilberta zaobserwowano, że średni klirens lamotryginy był zmniejszony o 32% w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, jednak wartości te mieściły się w zakresie stwierdzanym dla ogólnej populacji.¹⁸

Liniowość farmakokinetyki

W badaniu najwyższej pojedynczej dawki stwierdzono, że farmakokinetyka lamotryginy wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek do 450 mg.¹⁹ Oznacza to, że w tym zakresie dawkowania wzrost stężenia lamotryginy w osoczu jest proporcjonalny do podanej dawki.²⁰

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci

Farmakokinetyka lamotryginy u dzieci wykazuje istotne różnice w porównaniu z osobami dorosłymi. Klirens substancji w przeliczeniu na masę ciała jest większy u dzieci niż u dorosłych, przy czym najwyższe wartości obserwuje się u dzieci w wieku poniżej pięciu lat.²¹

Okres półtrwania lamotryginy jest zazwyczaj krótszy u dzieci niż u dorosłych i wynosi średnio około 7 godzin, w przypadku jednoczesnego podawania z lekami indukującymi enzymy, takimi jak karbamazepina czy fenytoina. Natomiast wydłuża się on do średnio 45-50 godzin w przypadku podawania łącznie z walproinianem.²²

Niemowlęta w wieku 2-26 miesięcy

Szczególną grupę stanowią niemowlęta w wieku od 2 do 26 miesięcy. W badaniu obejmującym 143 pacjentów pediatrycznych w tej grupie wiekowej, o masie ciała od 3 do 16 kg, zaobserwowano zmniejszenie klirensu lamotryginy w porównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, którym podawano podobne dawki doustne w przeliczeniu na kilogram masy ciała.²³

Średni okres półtrwania u niemowląt poniżej 26 miesięcy życia szacuje się na:²⁴

• 23 godziny – w przypadku przyjmowania leków indukujących enzymy
• 136 godzin – w przypadku skojarzonego leczenia walproinianem
• 38 godzin – u pacjentów, którzy nie otrzymują leków indukujących ani hamujących enzymy

²⁵

Warto podkreślić, że zmienność międzyosobnicza klirensu po podaniu doustnym była duża w tej grupie pacjentów i wynosiła 47%.²⁶ Przewidywane wartości stężeń lamotryginy w osoczu u dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy mieściły się zazwyczaj w zakresie podobnym do dzieci starszych, chociaż u niektórych dzieci o masie ciała mniejszej niż 10 kg mogą wystąpić większe wartości Cmax.²⁷

Osoby w podeszłym wieku

Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych uwzględniających pacjentów z padaczką, zarówno młodych, jak i w podeszłym wieku, biorących udział w tych samych badaniach wskazują, że klirens lamotryginy nie ulega zmianom w klinicznie istotnym zakresie.²⁸

Po podaniu pojedynczej dawki lamotryginy zaobserwowano, że klirens zmniejszał się o 12% – z 35 ml/min w wieku 20 lat do 31 ml/min w wieku 70 lat.²⁹ W dłuższej perspektywie czasowej, po 48 tygodniach leczenia, zmniejszenie klirensu wynosiło 10% – odpowiednio 41 i 37 ml/min dla grupy osób młodych i w podeszłym wieku.³⁰

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 12 zdrowych osób w podeszłym wieku, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy wynoszącą 150 mg, stwierdzono, że średni klirens w tej grupie (0,39 ml/min/kg) mieścił się w przedziale wartości obserwowanych u osób dorosłych (0,31 do 0,65 ml/min/kg).³¹

Niewydolność nerek

Farmakokinetykę lamotryginy u pacjentów z niewydolnością nerek oceniano w badaniu, w którym podano pojedynczą dawkę 100 mg lamotryginy dwunastu ochotnikom z przewlekłą niewydolnością nerek oraz sześciu osobom poddawanym hemodializie.³²

Uzyskane wartości średniego klirensu wynosiły:³³

• 0,42 ml/min/kg – u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek
• 0,33 ml/min/kg – u pacjentów dializowanych (w okresie między hemodializami)
• 1,57 ml/min/kg – w trakcie hemodializy
• 0,58 ml/min/kg – u zdrowych ochotników (grupa kontrolna)

³⁴

Natomiast średni okres półtrwania lamotryginy w osoczu wynosił:³⁵

• 42,9 godziny – u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek
• 57,4 godziny – u pacjentów dializowanych (w okresie między hemodializami)
• 13,0 godzin – w trakcie hemodializy
• 26,2 godziny – u zdrowych ochotników (grupa kontrolna)

³⁶

Podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny średnio około 20% (w zakresie od 5,6% do 35,1%) ilości lamotryginy obecnej w organizmie ulegało eliminacji.³⁷ W związku z tym, dla pacjentów z niewydolnością nerek początkowe dawki lamotryginy powinny być ustalone z uwzględnieniem innych jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych. U pacjentów ze znacznym upośledzeniem czynności nerek mogą być skuteczne zmniejszone dawki podtrzymujące.³⁸

Niewydolność wątroby

Farmakokinetykę lamotryginy u pacjentów z niewydolnością wątroby oceniono w badaniu, w którym wzięło udział 24 pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby oraz 12 zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy.³⁹

Mediana klirensu lamotryginy u pacjentów z niewydolnością wątroby, klasyfikowaną według skali Child-Pugh, wynosiła:⁴⁰

W związku z istotnym zmniejszeniem klirensu lamotryginy u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, zazwyczaj zaleca się zmniejszenie dawki początkowej, eskalacyjnej i podtrzymującej w tej grupie chorych.⁴¹