Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lamotrygina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lamotryginy

Kompleksowe badania przedkliniczne z wykorzystaniem lamotryginy dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa tej substancji. Dane te obejmują ocenę w zakresie farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi.¹²³⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach dotyczących toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzonych na gryzoniach i królikach, nie zaobserwowano działania teratogennego lamotryginy. Jedyne odnotowane efekty obejmowały zmniejszoną masę ciała płodów oraz opóźnione kostnienie szkieletu. Te zjawiska występowały przy ekspozycji na lamotryginę mniejszej lub zbliżonej do przewidywanej w warunkach klinicznych u ludzi.⁵⁶

Należy podkreślić, że nie było możliwości przeprowadzenia badań przy ekspozycjach wyższych niż te wykorzystywane w warunkach klinicznych, ze względu na obserwowaną toksyczność dla matek. Z tego powodu potencjalne działanie teratogenne lamotryginy przy wyższych ekspozycjach niż stosowane klinicznie pozostaje nierozpoznane.⁷⁸

W badaniach na szczurach, którym podawano lamotryginę w zaawansowanej ciąży oraz we wczesnym okresie pourodzeniowym, zaobserwowano zwiększoną śmiertelność płodów oraz pourodzeniową. Efekty te obserwowano przy ekspozycji niższej niż przewidywana w warunkach klinicznych u ludzi.⁹¹⁰ W przypadku produktu Lamotrix, ta zwiększona śmiertelność była raportowana przy ekspozycji przewidywanej w warunkach klinicznych.¹¹

Wpływ na rozwój młodych zwierząt

U młodych szczurów przy stężeniach niższych od dawki terapeutycznej dla dorosłych ludzi (w przeliczeniu na powierzchnię ciała) zaobserwowano:

• wpływ na zdolność uczenia się w teście labiryntu
• niewielkie opóźnienie w oddzieleniu się napletka od żołędzi
• opóźnienie w udrożnieniu pochwy
• zmniejszony pourodzeniowy przyrost masy ciała u zwierząt F1¹²¹³

W badaniach produktu Lamotrix te same efekty obserwowano przy stężeniach około dwukrotnie wyższych od dawki terapeutycznej dla dorosłych ludzi.¹⁴

Wpływ na płodność i kwas foliowy

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały, aby lamotrygina upośledzała płodność.¹⁵¹⁶¹⁷

Zaobserwowano natomiast, że lamotrygina powodowała zmniejszenie stężenia kwasu foliowego u szczurów. Jest to istotna obserwacja, ponieważ uważa się, że niedobór kwasu foliowego może być związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.¹⁸¹⁹²⁰

Wpływ na elektrofizjologię serca

Badania przedkliniczne dostarczyły ważnych informacji na temat wpływu lamotryginy na elektrofizjologię serca. Wykazano, że lamotrygina powoduje proporcjonalne do dawki hamowanie końcowego prądu kanału hERG w komórkach nerkowych embrionów ludzkich. Wartość IC50 (stężenie powodujące 50% hamowania) była około dziewięć razy większa od maksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku.²¹²²²³

Badania wykazały również, że lamotrygina w dawkach do wartości dwukrotnie większych od maksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku nie powodowała wydłużenia odstępu QT u zwierząt.²⁴²⁵²⁶ Co więcej, w badaniach klinicznych przeprowadzonych na zdrowych dorosłych ochotnikach nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT.²⁷²⁸²⁹

Właściwości przeciwarytmiczne lamotryginy

Badania in vitro wykazały, że lamotrygina w stężeniach istotnych terapeutycznie posiada właściwości przeciwarytmiczne charakterystyczne dla leków klasy IB. U ludzi lamotrygina blokuje kanały sodowe w sercu z kinetyką charakteryzującą się:

• szybkim początkiem działania
• szybkim końcem działania
• dużą zależnością od napięcia³⁰³¹

Te właściwości są typowe dla innych leków przeciwarytmicznych klasy IB. W badaniach nad odstępem QT przeprowadzonych u zdrowych ochotników otrzymujących dawki terapeutyczne, lamotrygina nie spowalniała przewodzenia komorowego (nie powodowała poszerzenia zespołu QRS).³²³³

Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca, lamotrygina może potencjalnie spowolnić przewodzenie komorowe (powodując poszerzenie zespołu QRS) i wywołać proarytmię.³⁴³⁵

³⁶³⁷