Właściwości farmakokinetyczne
Kwas ursodeoksycholowy

Właściwości farmakokinetyczne kwasu ursodeoksycholowego

Kwas ursodeoksycholowy (UDCA) jest fizjologicznym składnikiem żółci, którego właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych procesów, które są istotne dla zrozumienia mechanizmu działania i skuteczności klinicznej tej substancji aktywnej.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym kwas ursodeoksycholowy jest szybko wchłaniany w przewodzie pokarmowym. Proces ten zachodzi głównie w jelicie czczym i górnym odcinku jelita krętego poprzez mechanizm transportu biernego, natomiast w dystalnym (dalszym) odcinku jelita krętego poprzez transport czynny. Stopień wchłaniania jest wysoki i wynosi około 60-80% podanej dawki.¹²³⁴

Dystrybucja

Po wchłonięciu kwas ursodeoksycholowy trafia do wątroby poprzez krążenie wrotne. Wątroba jest głównym miejscem dystrybucji tej substancji w organizmie. W procesie dystrybucji obserwuje się znaczący efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, gdzie kwas ursodeoksycholowy podlega przemianom metabolicznym.⁵

Przy wielokrotnym podawaniu kwasu ursodeoksycholowego jego stężenie w żółci osiąga stan stacjonarny po około 3 tygodniach leczenia. Nawet przy stosowaniu wysokich dawek, całkowite stężenie kwasu ursodeoksycholowego nigdy nie przekracza 60% całkowitego stężenia kwasów żółciowych w żółci.⁶

W zależności od dawki dobowej, zaburzeń czynności oraz kondycji wątroby obserwuje się zwiększenie gromadzenia (kumulacji) hydrofilnego kwasu ursodeoksycholowego w żółci oraz jednocześnie względne zmniejszenie ilości innych bardziej lipofilnych kwasów żółciowych.⁷⁸

Metabolizm

Metabolizm kwasu ursodeoksycholowego obejmuje kilka głównych procesów:

Sprzęganie wątrobowe

Wchłonięty kwas ursodeoksycholowy jest niemal w całości sprzęgany w wątrobie z aminokwasami – przede wszystkim z glicyną i tauryną. Po sprzęganiu jest wydzielany do żółci, co powoduje, że podczas leczenia staje się on dominującym kwasem żółciowym. Około 60% kwasu ursodeoksycholowego ulega metabolizmowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.^9101112

Metabolizm bakteryjny

Część kwasu ursodeoksycholowego jest rozkładana przez bakterie jelitowe do dwóch głównych metabolitów:

• Kwasu 7-ketolitocholowego (lub 7-keto-litocholowego)
• Kwasu litocholowego

^13141516

Kwas litocholowy jest związkiem o działaniu hepatotoksycznym i powoduje uszkodzenie miąższu wątroby u wielu gatunków zwierząt. U ludzi wchłaniana jest jednak bardzo mała ilość tego metabolitu. Wchłonięty kwas litocholowy ulega detoksykacji w wątrobie poprzez siarkowanie (sprzęganie z kwasem siarkowym), po czym jest wydzielany do żółci i ostatecznie wydalany z kałem.¹⁷¹⁸¹⁹

Wchłonięty kwas 7-keto-litocholowy ulega redukcji w wątrobie do kwasu chenodeoksycholowego.²⁰

Należy zaznaczyć, że z wyjątkiem procesu sprzęgania z aminokwasami, kwas ursodeoksycholowy nie podlega innym istotnym przemianom metabolicznym.²¹

Eliminacja

Eliminacja kwasu ursodeoksycholowego i jego metabolitów odbywa się różnymi drogami:

• Sprzężony kwas ursodeoksycholowy jest wydalany przede wszystkim z żółcią do przewodu pokarmowego
• Niewielka ilość kwasu ursodeoksycholowego znajduje się w krążeniu ogólnym i jest wydalana przez nerki
• Kwas litocholowy, ze względu na małą rozpuszczalność w wodzie, jest głównie wydalany z kałem (około 80% wytworzonego w dwunastnicy), natomiast pozostałe 20% po wchłonięciu i sprzęganiu w wątrobie jest eliminowane z żółcią

²²²³

Po przerwaniu leczenia kwasem ursodeoksycholowym, już po jednym tygodniu, stężenie tego kwasu w żółci gwałtownie spada do 5-10% jego wartości w stanie stacjonarnym.²⁴

Okres półtrwania

Biologiczny okres półtrwania kwasu ursodeoksycholowego wynosi 3,5-5,8 dni.^25262728

Aspekty bezpieczeństwa metabolizmu

Kwas litocholowy, powstający w wyniku metabolizmu bakteryjnego kwasu ursodeoksycholowego, może powodować cholestatyczne uszkodzenie wątroby, jeśli wątroba nie jest w stanie prawidłowo sprzęgać go z kwasem siarkowym. U niektórych pacjentów stwierdzono zmniejszoną zdolność do sprzęgania kwasu litocholowego z kwasem siarkowym w wątrobie, jednak nie ma klinicznie istotnych dowodów na to, że uszkodzenie wątroby jest związane z terapią kwasem ursodeoksycholowym.²⁹

Cykl wątrobowo-jelitowy

Kwas ursodeoksycholowy podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu. W każdym kolejnym cyklu tego krążenia oraz w dwunastnicy, niewielka ilość kwasu ursodeoksycholowego jest przekształcana przez bakterie jelitowe do metabolitów: kwasu 7-keto-litocholowego i kwasu litocholowego.³⁰