Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kwas salicylowy

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kwasu salicylowego

Kwas salicylowy jest substancją aktywną występującą w wielu produktach leczniczych stosowanych miejscowo na skórę, zarówno jako pojedyncza substancja czynna, jak i w skojarzeniu z innymi składnikami aktywnymi. Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kwasu salicylowego obejmują informacje na temat toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjalnego działania mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra

W badaniach na myszach i szczurach określono wartości LD50 po podaniu doustnym kwasu salicylowego, które wynoszą 1312 mg/kg masy ciała u myszy oraz 400-800 mg/kg masy ciała u szczurów.² Kwas salicylowy wykazuje stosunkowo niską toksyczność ostrą, jednak może powodować miejscowe reakcje skórne po zastosowaniu w wyższych stężeniach.³

Działanie toksyczne kwasu salicylowego po zastosowaniu miejscowym jest uzależnione od wielu czynników, takich jak postać farmaceutyczna, ilość aplikowanej substancji, wielkość leczonej powierzchni, czas trwania i częstotliwość leczenia oraz stan skóry. Wczesne objawy toksyczności salicylanów można zaobserwować, gdy stężenie w osoczu przekracza 30 mg/dl.⁴ Przy prawidłowym stosowaniu produktów zawierających kwas salicylowy, stężenie w osoczu zwykle nie przekracza 5 mg/dl.⁵

Toksyczność przewlekła

Dane dotyczące toksyczności przewlekłej kwasu salicylowego stosowanego miejscowo są ograniczone. W większości dostępnych charakterystyk produktów leczniczych zawierających kwas salicylowy brak jest informacji na temat długoterminowych badań toksyczności przewlekłej po podaniu miejscowym.⁶ W przypadku produktu Antypot, dostępne dane z piśmiennictwa wskazują na ryzyko ogólnoustrojowego działania niepożądanego podczas stosowania miejscowego kwasu salicylowego, szczególnie na uszkodzoną skórę.⁷

W badaniach farmakokinetycznych prowadzonych zarówno na modelach zwierzęcych, jak i u ludzi, wykazano, że kwas salicylowy szybko przenika przez skórę, a stopień wchłaniania zależy od zastosowanego podłoża oraz kondycji skóry pacjenta.⁸

Właściwości mutagenne

Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na istotne klinicznie właściwości genotoksyczne kwasu salicylowego.⁹ W obszernej literaturze naukowej brak jest jednoznacznie wskazujących danych na działanie mutagenne tej substancji.¹⁰ Dodatkowo, w charakterystyce produktu leczniczego Verrucutan podkreślono, że nie wykazano, aby kwas salicylowy miał działanie mutagenne.¹¹

Potencjalne działanie rakotwórcze

W dostępnych danych przedklinicznych nie wykazano działania rakotwórczego kwasu salicylowego.¹² Brak jest również danych z długoterminowych badań na zwierzętach dotyczących potencjału kancerogennego tej substancji.¹³ W dokumentacji produktu Belosalic również nie odnotowano dowodów na działanie rakotwórcze kwasu salicylowego.¹⁴

Wpływ na reprodukcję i rozród

Badania przedkliniczne wykazały potencjalny wpływ kwasu salicylowego na rozród i rozwój płodu. W badaniach przeprowadzonych na kilku gatunkach zwierząt, salicylany wykazały działanie teratogenne.¹⁵ Kwas salicylowy podawany doustnie podczas badań na zwierzętach, u wielu gatunków powodował działanie teratogenne.¹⁶

W wyniku narażenia w okresie prenatalnym obserwowano zaburzenia implantacji zarodków, działanie toksyczne na zarodki i płody (zmniejszenie masy urodzeniowej) oraz zaburzenia uczenia się w kolejnych pokoleniach.¹⁷¹⁸

W badaniach na szczurach i małpach wykazano działanie teratogenne kwasu salicylowego stosowanego doustnie w dawkach około 6-krotnie większych od maksymalnej dawki dobowej u ludzi stosowanej na skórę na dużej powierzchni ciała.¹⁹

Należy jednak podkreślić, że podczas miejscowego stosowania kwasu salicylowego zgodnie z zaleceniami, stężenia w osoczu powodujące działanie toksyczne zazwyczaj nie są osiągane.²⁰²¹

Badania tolerancji miejscowej

Niektóre badania przedkliniczne wskazują na potencjalne działanie drażniące kwasu salicylowego stosowanego miejscowo w wyższych stężeniach. W badaniach na zwierzętach roztwory 5% kwasu salicylowego mogły powodować podrażnienia.²²

Roztwory etanolowe kwasu salicylowego o stężeniu 1-20%, stosowane miejscowo na skórę, wykazywały działanie pierwotnie drażniące.²³

Badania bezpieczeństwa preparatów złożonych

W przypadku preparatów złożonych zawierających kwas salicylowy w połączeniu z innymi substancjami aktywnymi, przeprowadzono dodatkowe badania przedkliniczne oceniające bezpieczeństwo takiego skojarzenia. W badaniach na zwierzętach wykazano, że:

• Dipropionian betametazonu z kwasem salicylowym stosowany miejscowo na nieuszkodzoną skórę i na otarcia skóry u szczurów i królików był dobrze tolerowany i nie stwierdzono działań niepożądanych. Wielokrotne podanie produktu przez okres 15 i 63 dni (odpowiednio u szczurów i królików) nie wywoływało niespodziewanych działań niepożądanych, a jedynie ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów.²⁴²⁵
• Wielokrotne podanie na skórę alkoholowego roztworu betametazonu dipropionianu i kwasu salicylowego na nieuszkodzoną skórę i na otarcia skóry u królików powodowało zahamowanie przyrostu masy ciała, hepatomegalię i zanik mięśni, a także zmienione wartości hematologiczne w grupie otrzymującej duże dawki.²⁶
• W produkcie Medispirant stepspray, badania aplikacyjne wykazały, że produkt leczniczy nie wywiera efektu drażniącego ani alergizującego w obrębie skóry poddanej aplikacji, jak i w miejscach odległych.²⁷

Wnioski końcowe

Podsumowując dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kwasu salicylowego, należy zauważyć, że przy stosowaniu miejscowym zgodnie z zaleceniami, substancja ta wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa. Kwas salicylowy charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą, chociaż może wywoływać miejscowe reakcje skórne przy stosowaniu w wyższych stężeniach. Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania mutagennego ani rakotwórczego kwasu salicylowego.²⁸

Mimo potencjalnego działania teratogennego obserwowanego w badaniach na zwierzętach, przy stosowaniu miejscowym zgodnie z zaleceniami, nie osiąga się stężeń w osoczu mających znaczenie toksykologiczne, dlatego nie oczekuje się występowania toksyczności systemowej u ludzi.²⁹

Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu preparatów zawierających kwas salicylowy na uszkodzoną, zranioną lub zmienioną zapalnie skórę, gdyż w takich przypadkach może dochodzić do zwiększonego wchłaniania substancji do krwiobiegu.³⁰