Właściwości farmakodynamiczne
Klarytromycyna

Mechanizm działania klarytromycyny

Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A należącą do grupy antybiotyków makrolidowych. Jej działanie przeciwbakteryjne polega na selektywnym wiązaniu się z podjednostką 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii, co prowadzi do hamowania syntezy białka.¹² Mechanizm ten uniemożliwia przemieszczanie się aktywowanych aminokwasów, co w konsekwencji hamuje wewnątrzkomórkową syntezę białek w komórkach bakterii wrażliwych na antybiotyk.³

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Klarytromycyna charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. W badaniach in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec standardowych szczepów bakteryjnych, jak i szczepów wyizolowanych od pacjentów. Działa na wiele tlenowych i beztlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.⁴

Minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. minimum inhibitory concentration) klarytromycyny jest około dwa razy mniejsze niż erytromycyny, co świadczy o jej większej sile działania.⁵

Badania in vitro wykazały również bardzo silne działanie klarytromycyny na Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Klarytromycyna działa bakteriobójczo na Helicobacter pylori, przy czym działanie to jest silniejsze w środowisku obojętnym niż w środowisku kwaśnym.⁶

Dane z badań in vitro oraz in vivo wykazują działanie tego antybiotyku na istotne z klinicznego punktu widzenia drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium. W badaniach in vitro wykazano brak wrażliwości na klarytromycynę drobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Pseudomonas oraz innych Gram-ujemnych pałeczek nie powodujących fermentacji laktozy.⁷

Drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę in vitro i in vivo

Do drobnoustrojów wrażliwych na klarytromycynę zarówno in vitro, jak i in vivo należą:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila
• Inne drobnoustroje: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae
• Mykobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzi Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare
• Bakterie mikroaerofilne: Helicobacter pylori

⁸

Należy podkreślić, że wytwarzanie beta-laktamazy zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny. Jednak większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę jest także oporna na klarytromycynę.⁹

Drobnoustroje potencjalnie wrażliwe

Badania wykazały, że następujące drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro, jednak znaczenie kliniczne tych badań nie zostało potwierdzone właściwie udokumentowanymi badaniami klinicznymi:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus
• Inne bakterie: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni

¹⁰

Aktywny metabolit klarytromycyny

Ważnym aspektem działania klarytromycyny jest obecność aktywnego metabolitu. Mikrobiologicznie czynnym metabolitem klarytromycyny u człowieka jest 14-OH-klarytromycyna (14-hydroksy-klarytromycyna). Metabolit ten działa na większość bakterii z tą samą mocą jak związek macierzysty lub do 2-krotnie słabiej; jedynie na H. influenzae działa 2-krotnie silniej.¹¹

Związek macierzysty i 14-OH-klarytromycyna wykazują in vitro i in vivo działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae, w zależności od rodzaju szczepu.¹² To synergistyczne działanie może być szczególnie istotne w leczeniu zakażeń dróg oddechowych, w których H. influenzae jest częstym patogenem.

Porównanie skuteczności z erytromycyną

W kilku doświadczalnych zwierzęcych modelach zakażenia stwierdzono, że klarytromycyna działa 2 do 10-krotnie silniej niż erytromycyna. Na przykład u myszy, klarytromycyna okazała się bardziej skuteczna od erytromycyny w:

• zakażeniu ogólnoustrojowym
• ropniu podskórnym
• zakażeniach układu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae

¹³

U świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella działanie to było silniej zaznaczone – podana drogą dootrzewnową klarytromycyna w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę była bardziej skuteczna niż erytromycyna w dawce 50 mg/kg mc./dobę.¹⁴

Mechanizm oporności na klarytromycynę

Nabyta oporność na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus powstaje głównie za pośrednictwem jednego z dwóch mechanizmów:

1. Mechanizm modyfikacji rybosomu (erm) – wiązanie leku przeciwbakteryjnego z rybosomami uniemożliwia metylacja rybosomu przez enzym (erm).
2. Mechanizm aktywnego transportu na zewnątrz komórki (mef lub msr) – może przeszkadzać lekowi przeciwbakteryjnemu w osiągnięciu celu, jakim jest rybosom, przez wypompowanie leku przeciwbakteryjnego z komórki.

¹⁵

Nie zidentyfikowano mechanizmów nabytej oporności u Moraxella lub Haemophilus spp. Mechanizmy oporności na makrolidy są równie skuteczne przeciw makrolidom z 14- i 15-węglowym pierścieniem laktonowym, takim jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i azytromycyna.¹⁶

Ważne jest również, aby zauważyć, że mechanizmy oporności na penicylinę i oporności na makrolidy nie są ze sobą związane.¹⁷

Należy zwrócić uwagę na oporność krzyżową rozwijającą się za pośrednictwem erm między makrolidami, takimi jak klarytromycyna, a linkozamidami, takimi jak linkomycyna i klindamycyna.¹⁸

Oporność krzyżowa

Istnieje pełna krzyżowa oporność między klarytromycyną, erytromycyną i azytromycyną. Gronkowce oporne na metycylinę i oksacylinę (MRSA) oraz szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę są oporne na wszystkie dostępne obecnie antybiotyki beta-laktamowe i makrolidy, takie jak klarytromycyna.¹⁹

Stężenia graniczne klarytromycyny

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) określił następujące stężenia graniczne klarytromycyny, oddzielające drobnoustroje wrażliwe od opornych:

^{) 0,5 μg/ml […] Drobnoustrój: Staphylococcus spp. Wrażliwy (≤) 1 μg/ml, Oporny (>) 2 μg/ml […] Drobnoustrój: Haemophilus spp. Wrażliwy (≤) 1 μg/ml, Oporny (>) 32 μg/ml […] Drobnoustrój: Moraxella catarrhalis Wrażliwy (≤) 0,25 μg/ml, Oporny (>) 0,5 μg/ml”>20}

Klarytromycyna jest stosowana w celu eradykacji H. pylori; minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii ≤0,25 μg/ml zostało określone przez Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI, ang. Clinical and Laboratory Standards Institute) jako stężenie graniczne wyznaczające lekowrażliwość.²¹

Skuteczność kliniczna w eradykacji H. pylori

Większość dostępnych danych klinicznych z randomizowanych badań kontrolowanych wskazuje, że klarytromycyna stosowana w dawce 500 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innym antybiotykiem, np. amoksycyliną lub metronidazolem oraz np. omeprazolem (stosowane w zatwierdzonych dawkach) przez 7 dni umożliwia osiągnięcie >80% współczynnika eradykacji H. pylori u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy. ^{80% współczynnika eradykacji H. pylori u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy.”>22}

Zgodnie z oczekiwaniami, znacznie niższe wskaźniki eradykacji uzyskiwano u pacjentów z wyjściowo opornymi na metronidazol izolatami H. pylori.²³ Lokalne informacje na temat występowania oporności i lokalne wytyczne terapeutyczne powinny być brane pod uwagę przy wyborze odpowiedniej terapii skojarzonej w celu eradykacji H. pylori. Ponadto, u pacjentów z przetrwałym zakażeniem, przy wyborze nowej terapii należy wziąć pod uwagę potencjalny rozwój wtórnej oporności (u pacjentów zakażonych pierwotnie wrażliwymi szczepami) na lek przeciwbakteryjny.²⁴

Zmienność lokalnej oporności

Współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków mogą być różne w różnych regionach geograficznych oraz w różnych okresach czasu. Dlatego wskazane jest uzyskanie informacji o oporności na danym terenie, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń.²⁵

W razie potrzeby należy zwrócić się do ekspertów, gdy występowanie oporności w danym regionie jest tak duże, że użyteczność leku w co najmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.²⁶

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Klarytromycyna ulega intensywnej dystrybucji do tkanek i płynów ustrojowych. Z powodu dużej penetracji do tkanek, wewnątrzkomórkowe stężenie leku jest większe niż stężenie w surowicy.²⁷

Nie określono w sposób rozstrzygający najważniejszych parametrów farmakodynamicznych prognozujących aktywność makrolidów. Czas, przez który stężenie leku przekracza MIC (T/MIC), może najlepiej korelować ze skutecznością klarytromycyny, jednak biorąc pod uwagę fakt, że stężenie klarytromycyny w tkankach i płynie na powierzchni nabłonka przekracza jej stężenie w osoczu, stosowanie parametrów opartych na stężeniu w osoczu może uniemożliwić dokładne prognozowanie skuteczności leku w zakażeniach dróg oddechowych.²⁸

Stężenia tkankowe klarytromycyny

Stężenie klarytromycyny w tkance migdałków i całych płuc jest 2 do 6 razy większe niż stężenie obserwowane w osoczu. W tabeli poniżej przedstawiono średnie stężenia klarytromycyny przy dawkowaniu 250 mg dwa razy na dobę:

²⁹

W badaniu obejmującym zdrowych ochotników wykazano, że stężenie klarytromycyny w płynie na powierzchni śródbłonka (pęcherzyków płucnych) (ELF, ang. epithelial lining fluid) po podaniu postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu przekraczało 1 μg/ml przez 24 godziny i 10 μg/ml przez okres do 18 godzin. U większości osób stężenie klarytromycyny w ELF było około 30 razy większe niż stężenie w osoczu, a stosunek ten wydawał się być niezależny od postaci i punktu czasowego oznaczenia.³⁰

Maksymalne stężenie w tkankach przekraczające 40 μg/ml zaobserwowano podczas podawania postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu, co wskazuje na intensywny wychwyt klarytromycyny do tkanki płuc. Stężenie to znacznie przekracza wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla wszystkich typowych patogenów odpowiedzialnych za pozaszpitalne zakażenia dróg oddechowych.³¹

W większości przypadków klarytromycyna ulega intensywnej kumulacji w makrofagach pęcherzyków płucnych (AM ang. alveolar macrophages), osiągając u większości pacjentów stężenie w AM około 100-600 razy większe od stężenia w osoczu i 4-18 razy większe od stężenia w ELF.³²

Działanie bakteriobójcze klarytromycyny

Klarytromycyna wywiera istotne działanie bakteriobójcze na kilka szczepów bakterii. Należą do nich:

• H. influenzae
• S. pneumoniae
• S. pyogenes
• S. aureus
• M. catarrhalis
• H. pylori
• C. pneumoniae
• M. pneumoniae
• L. pneumophila
• M. avium
• M. intracellulare

³³

Ten bakteriobójczy efekt jest ważny z klinicznego punktu widzenia i może przyczyniać się do skuteczności klarytromycyny w leczeniu różnych zakażeń bakteryjnych.