Właściwości farmakokinetyczne
Klarytromycyna

Wchłanianie klarytromycyny

Klarytromycyna po podaniu doustnym dobrze i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, głównie w jelicie czczym, osiągając dostępność biologiczną na poziomie około 50%. Nie obserwuje się istotnej kumulacji leku lub jest ona niewielka. Szereg badań farmakokinetycznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt i u ludzi potwierdza te właściwości.^{1 2}

Spożycie pokarmu przed przyjęciem leku wpływa na biodostępność substancji – zwiększa ją średnio o 25%, co w przypadku standardowego dawkowania ma niewielkie znaczenie kliniczne. Z tego powodu klarytromycyna może być podawana zarówno na czczo, jak i po posiłku.³ Pokarm może nieznacznie opóźniać wchłanianie klarytromycyny oraz tworzenie się jej aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny.⁴

W przypadku postaci o przedłużonym lub zmodyfikowanym uwalnianiu (Klabion UNO, Klacid Uno, Fromilid Uno) udowodniono porównywalny stopień wchłaniania jak w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu przy zachowaniu tej samej dawki dobowej.⁵

Dystrybucja leku w organizmie

Klarytromycyna cechuje się doskonałą dystrybucją w organizmie. Przenika do różnych kompartmentów, a jej szacowana objętość dystrybucji wynosi 200-400 l.⁶ Badania wykazują, że stężenie leku we wszystkich tkankach, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, jest kilkakrotnie wyższe od stężenia we krwi.⁷

Najwyższe stężenia klarytromycyny obserwuje się w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkance do stężeń w osoczu wynosi od 10 do 20.⁸ Klarytromycyna przenika również do śluzu żołądkowego.⁹

W tkankach stężenie klarytromycyny jest znacznie wyższe niż w surowicy, co obrazuje poniższa tabela:

¹⁰

Należy podkreślić, że klarytromycyna osiąga bardzo ograniczone stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym, co jest istotną informacją kliniczną. U pacjentów z prawidłową barierą krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi zaledwie 1-2% stężenia występującego w surowicy.¹¹

Wiązanie z białkami osocza

Klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie mieści się w zakresie terapeutycznym (od 0,45 do 4,5 μg/ml).¹² Przy wyższych stężeniach, wynoszących 45,0 μg/ml, obserwowano zmniejszenie odsetka antybiotyku związanego z białkami do 41%, co wskazuje na wysycenie miejsc wiązania. To zjawisko występuje jednak tylko przy stężeniach znacznie przekraczających zakres terapeutyczny.¹³

Metabolizm klarytromycyny

Klarytromycyna podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie z udziałem enzymów układu cytochromu P450.¹⁴ Główne procesy metaboliczne to:

• N-dealkilacja
• Utlenianie
• Stereospecyficzna hydroksylacja w pozycji C14¹⁵

¹⁶

Głównym metabolitem klarytromycyny jest 14-OH-klarytromycyna, która również wykazuje aktywność przeciwbakteryjną. Ten metabolit powstaje w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia.¹⁷ Szczególnie istotne jest, że 14-OH-klarytromycyna wykazuje większą aktywność wobec Haemophilus influenzae niż związek macierzysty.¹⁸

Farmakokinetyka klarytromycyny charakteryzuje się nieliniowością ze względu na wysycenie metabolizmu wątrobowego przy dużych dawkach.¹⁹ Oznacza to, że przy zwiększaniu dawki leku obserwuje się nieproporcjonalny wzrost stężenia w osoczu.

Parametry farmakokinetyczne u osób zdrowych

Stężenia w osoczu po podaniu doustnym

Po doustnym podaniu klarytromycyny w dawce 250 mg dwa razy na dobę, stan stacjonarny osiągany jest po 2-3 dniach.²⁰ W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu wynosi około 1 μg/ml, a stężenie 14-OH-klarytromycyny około 0,6 μg/ml.²¹

W przypadku dawki 500 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku i aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym osiągane jest po podaniu piątej dawki. Średnie wartości Cmax klarytromycyny po podaniu piątej i siódmej dawki wynoszą odpowiednio 2,7 i 2,9 μg/ml, a 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 μg/ml.²²

W przypadku tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (500 mg raz na dobę) podawanych po posiłku, w stanie stacjonarnym maksymalne stężenie klarytromycyny i jej metabolitu w osoczu wynosi odpowiednio 1,3 μg/ml i 0,48 μg/ml.²³ Przy dawce 1 g (2 x 500 mg) raz na dobę, maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym wzrasta odpowiednio do 2,4 μg/ml i 0,67 μg/ml.²⁴

Parametry po podaniu dożylnym

W badaniach z podaniem dożylnym, klarytromycyna podawana w dawce 500 mg w infuzji trwającej 60 minut osiąga średnie stężenie maksymalne (Cmax) wynoszące 5,16 μg/ml, a 14-OH-klarytromycyna osiąga 0,66 μg/ml.²⁵

Po wielokrotnym podaniu dożylnym w dawce 500 mg co 12 godzin, średnie maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 5,5 μg/ml.²⁶

Okres półtrwania

Okres półtrwania klarytromycyny jest zależny od dawki i drogi podania:

• Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę – 3-4 godziny²⁷
• Po podaniu doustnym dawki 500 mg dwa razy na dobę – 4,5-4,8 godziny²⁸
• Dla tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu 500 mg raz na dobę – około 5,3 godziny²⁹
• Po podaniu dożylnym dawki 500 mg – 3,8 godziny³⁰

Okres półtrwania 14-OH-klarytromycyny jest zazwyczaj dłuższy niż związku macierzystego i wynosi:

• 5-6 godzin po dawce 250 mg dwa razy na dobę³¹
• 6,9-8,7 godziny po dawce 500 mg dwa razy na dobę³²
• Około 7,7 godziny dla tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu³³

Eliminacja leku

Klarytromycyna jest wydalana zarówno przez nerki, jak i z kałem. Po jednorazowym doustnym podaniu 250 mg z moczem wydalane jest około 37,9% dawki, a z kałem 40,2%. Po podaniu 1,2 g klarytromycyny z moczem wydalane jest 46% dawki, a z kałem 29,1%.³⁴

W postaci niezmienionej w moczu wydala się ok. 20-40% klarytromycyny. Odsetek ten zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki. Dodatkowo 10-15% dawki wydalane jest w moczu w postaci 14-OH-klarytromycyny.³⁵

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 500 mg trwającym 60 minut, około 33% klarytromycyny i 11% 14-OH-klarytromycyny jest wydalane z moczem po 24 godzinach.³⁶

Klirens nerkowy klarytromycyny nie zależy właściwie od wielkości dawki i równy jest w przybliżeniu prawidłowej wartości szybkości przesączania kłębuszkowego.³⁷ Całkowity klirens osoczowy wynosi około 700 ml/min (11,7 ml/s), a klirens nerkowy około 170 ml/min (2,8 ml/s).³⁸

Nieliniowość farmakokinetyki

Istotną cechą farmakokinetyki klarytromycyny jest jej nieliniowy charakter. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększenie dawki nie powoduje proporcjonalnego wzrostu stężenia 14-OH-klarytromycyny, natomiast okres półtrwania klarytromycyny i jej metabolitu ulega wydłużeniu.³⁹

Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny wynikają z ograniczenia tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji przy większych dawkach, co wskazuje, że nieliniowy przebieg metabolizmu leku jest wyraźniejszy po podaniu dużych dawek.⁴⁰

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Badania porównujące farmakokinetykę u pacjentów z niewydolnością wątroby i osób zdrowych nie wykazały istotnych różnic w stężeniu klarytromycyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz całkowitym klirensie leku pomiędzy tymi grupami. Natomiast stężenia 14-OH-klarytromycyny w stanie stacjonarnym były znacznie niższe u pacjentów z niewydolnością wątroby.⁴¹

Zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie jest częściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w stanie stacjonarnym są porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych. Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, ale prawidłową czynnością nerek.⁴²

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce klarytromycyny i jej metabolitu. Badania porównawcze parametrów farmakokinetycznych po wielokrotnym podaniu doustnym dawki 500 mg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z niewydolnością nerek wykazały, że u osób z upośledzeniem funkcji nerek dochodzi do zwiększenia stężenia w osoczu, wydłużenia okresu półtrwania, zwiększenia wartości Cmax, Cmin oraz AUC zarówno klarytromycyny, jak i 14-OH-klarytromycyny.⁴³

Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie wartości Kelim i wydalania z moczem. Różnice między tymi parametrami korelują ze stopniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność, tym bardziej znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych.⁴⁴ W przypadku niewydolności nerek konieczna jest modyfikacja dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach porównujących bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawki 500 mg u osób młodych i w podeszłym wieku stwierdzono, że u osób starszych stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były wyższe, a wydalanie wolniejsze.⁴⁵

Co istotne, nie stwierdzono różnic między tymi grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Wskazuje to, że zmiany w farmakokinetyce klarytromycyny u osób starszych zależą od czynności nerek, a nie od wieku per se.⁴⁶

Zastosowanie w zakażeniach Mycobacterium avium

Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów zakażonych HIV, leczonych standardowymi dawkami 500 mg co 12 godzin, były podobne do obserwowanych u osób zdrowych.⁴⁷

Jednak w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium stosuje się większe dawki, co prowadzi do znacznie wyższych stężeń leku w osoczu. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV przyjmujących 1 g i 2 g klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 2-4 μg/ml oraz 5-10 μg/ml.⁴⁸

Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tych większych dawek w porównaniu do zwykle stosowanych dawek u osób zdrowych. Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania wynikają z nieliniowego charakteru farmakokinetyki klarytromycyny.⁴⁹

Interakcje farmakokinetyczne z omeprazolem

Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny (500 mg co 8 godzin) i omeprazolu (40 mg raz na dobę) obserwowano istotne interakcje farmakokinetyczne.⁵⁰

Średnia wartość AUC0-24 omeprazolu była o 89% większa, a średnia harmoniczna wartości T1/2 o 34% większa, gdy omeprazol podawano razem z klarytromycyną, w porównaniu z wartościami oznaczonymi po podaniu wyłącznie omeprazolu.⁵¹

Również parametry farmakokinetyczne klarytromycyny ulegały zmianom przy jednoczesnym podawaniu z omeprazolem. Wartości Cmax, Cmin i AUC0-8 klarytromycyny w stanie stacjonarnym były większe odpowiednio o 10%, 27% i 15% w porównaniu do wartości uzyskanych w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.⁵²

Szczególnie istotne są zmiany stężenia klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka. W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka było około 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupie otrzymującej wyłącznie klarytromycynę.⁵³ Ponadto, średnie stężenie klarytromycyny w tkance żołądka było około 2-krotnie większe w przypadku podawania klarytromycyny z omeprazolem niż w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.⁵⁴

Te istotne interakcje farmakokinetyczne mają duże znaczenie kliniczne w leczeniu zakażeń Helicobacter pylori, gdzie terapia skojarzona klarytromycyną i omeprazolem prowadzi do zwiększenia stężenia antybiotyku w miejscu zakażenia.