Właściwości farmakodynamiczne
Izofluran

Właściwości farmakodynamiczne izofluranu

Izofluran (eter 1-chloro-2,2,2-trifluoroetylo-difluorometylowy 100%) jest substancją należącą do grupy farmakoterapeutycznej węglowodorów chlorowcowanych stosowanych w znieczuleniu ogólnym (kod ATC: N01AB06). Zalicza się go do halogenowych pochodnych eteru metylowo-etylowego, przeznaczonych do podawania wziewnego.¹

Mechanizm działania

Izofluran charakteryzuje się właściwościami zarówno uspokajającymi, jak i znieczulającymi. Chociaż dokładny mechanizm działania znieczulającego nie został w pełni poznany, przyjmuje się ogólnie, że substancje znieczulające wziewne modyfikują funkcję neuronów poprzez modulację transmisji synaptycznej, zarówno pobudzającej, jak i hamującej. Działanie znieczulające izofluranu odbywa się poprzez wiele mechanizmów, w tym:²

• Działanie agonistyczne na kanały jonowe bramkowane neuroprzekaźnikami, takie jak receptory kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) i glicyny
• Działanie antagonistyczne na receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w ośrodkowym układzie nerwowym, co prowadzi do wywołania amnezji i uśpienia
• Oddziaływanie na rdzeń kręgowy, przyczyniające się do zwiotczenia mięśni szkieletowych i hamowania aferentnego sygnału nocyceptywnego

³

Efekty farmakodynamiczne

Izofluran wywołuje zależną od dawki, przemijającą utratę świadomości i czucia bólu, zniesienie ruchów dowolnych, modyfikację odruchów autonomicznych oraz hamowanie czynności układu oddechowego i krążenia.⁴ U pacjentów wentylowanych mechanicznie izofluran indukuje zwiększającą się głębokość sedacji przy końcowo-wydechowych stężeniach około 0,2% do 1,0%.⁵

Charakterystyczną cechą izofluranu jest jego niska rozpuszczalność (współczynnik podziału krew/gaz równy 1,4), co umożliwia szybki i przewidywalny początek sedacji oraz powrót do stanu normalnego.⁶ Efekt farmakologiczny jest proporcjonalny do stężenia izofluranu w mieszaninie oddechowej.⁷

Wpływ na układ oddechowy

Izofluran umiarkowanie stymuluje wydzielanie śliny i wydzieliny drzewa oskrzelowego. Prowadzi do osłabienia odruchu gardłowego i krtaniowego, co ułatwia intubację dotchawiczą.⁸

Oddychanie jest hamowane w sposób zależny od dawki, co objawia się zmniejszeniem objętości oddechowej, podczas gdy częstość oddechów pozostaje niezmieniona lub nieznacznie się zwiększa.⁹

Izofluran w stężeniach końcowo-wydechowych równych 0,6% i większych wywołuje rozszerzenie oskrzeli poprzez zmniejszenie napięcia mięśni gładkich dróg oddechowych, co jest szczególnie istotne u pacjentów opornych na działanie beta-agonistów. Mechanizm tego działania może obejmować uwalnianie tlenku azotu i prostaglandyn przez śródbłonek.¹⁰

Wpływ na układ krążenia

Podczas stosowania izofluranu obserwuje się charakterystyczne zmiany w układzie krążenia:

• Ciśnienie tętnicze zmniejsza się nieznacznie w czasie wprowadzenia do znieczulenia, ale często wraca do wartości początkowych na skutek ingerencji chirurgicznej
• W fazie podtrzymywania znieczulenia ciśnienie tętnicze krwi obniża się proporcjonalnie do głębokości znieczulenia
• Zmniejszenie ciśnienia tętniczego jest bezpośrednio związane ze zwiększeniem stężenia izofluranu, głównie z powodu rozszerzenia naczyń obwodowych
• Rytm serca nie ulega zmianie lub występuje niewielkie zwiększenie częstości akcji serca

^{11 12}

W przypadku oddechu kontrolowanego i prawidłowej wartości pCO2, pojemność minutowa serca na ogół utrzymuje się na stałym poziomie mimo pogłębiania znieczulenia. Dzieje się tak głównie dzięki przyspieszeniu czynności serca, które kompensuje zmniejszenie pojemności wyrzutowej serca.¹³

Przy samoistnej czynności oddechowej może dochodzić do hiperkapnii, co może przyspieszać czynność serca i zwiększać pojemność minutową powyżej wartości obserwowanych w stanie czuwania.¹⁴

Szczególnie istotne jest to, że izofluran nie powoduje bradykardii, a częstość akcji serca pozostaje stała lub nieznacznie się zwiększa.¹⁵

Izofluran uwrażliwia mięsień sercowy na adrenalinę w jeszcze mniejszym stopniu niż enfluran. Dane wskazują, że podskórne podanie roztworu adrenaliny (1:200 000) w ilości do 50 ml nie wywołuje komorowych zaburzeń rytmu u chorych znieczulanych izofluranem.¹⁶

Wpływ na układ nerwowo-mięśniowy

Izofluran wywołuje zależne od dawki zmniejszenie napięcia mięśniowego. W przypadkach wymagających głębokiego zwiotczenia zaleca się raczej stosowanie niewielkich dawek środków zwiotczających niż pogłębianie znieczulenia przy użyciu samego izofluranu.¹⁷

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Izofluran wywiera różnorodne działania na ośrodkowy układ nerwowy:

• Zmiany elektroencefalograficzne i drgawki są niezwykle rzadkie podczas stosowania izofluranu
• Obraz EEG podczas stosowania izofluranu jest generalnie podobny do tego, jaki występuje podczas stosowania innych wziewnych środków do znieczulenia ogólnego
• Izofluran wykazuje działanie rozszerzające naczynia mózgowe
• Działanie przeciwpadaczkowe obserwuje się przy końcowo-wydechowych stężeniach równych około 0,8-0,9%

^{18 19}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sedacja u dorosłych

Skuteczność i bezpieczeństwo izofluranu do sedacji pacjentów wentylowanych mechanicznie przy użyciu urządzenia Sedaconda ACD oceniono w randomizowanym, kontrolowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym SED001. Badanie obejmowało mieszaną kohortę pacjentów chirurgicznych i medycznych ze średnim (SD) uproszczonym wynikiem w skali SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II) 43,1 (17,7), wymagających wentylacji mechanicznej oraz docelowej głębokości sedacji w skali RASS od –1 do –4.²⁰

Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy izofluranu (n = 150) lub grupy propofolu (n = 151) jako jedynych leków uspokajających na okres do 48 ± 6 godzin lub do ekstubacji. Leki opioidowe dożylne podawano w razie potrzeby zgodnie ze skalą bólu behawioralnego (Behavioural Pain Scale, BPS).²¹

Badanie wykazało, że izofluran nie jest gorszy od propofolu pod względem stosunku czasu docelowej głębokości sedacji (RASS –1 do –4), a różnica w proporcjach między izofluranem a propofolem wynosiła średnio -0,452% (95% CI: -2,996 do 2,093). Zarówno w przypadku izofluranu, jak i propofolu, pacjenci znajdowali się w docelowej głębokości sedacji przez ponad 90% czasu, a średni wynik RASS dla dnia 1 i dnia 2 odpowiedniego leczenia był porównywalny.²²

U pacjentów leczonych izofluranem średnia (SD) szybkość przepływu wynosiła 0,4 (0,2) mL/godzinę na minutę wentylacji, co dawało średnie (SD) końcowo-wydechowe stężenie izofluranu na poziomie 0,45 (0,2)%.²³

Wybudzanie i ekstubacja

W badaniu SED001 mediana (IQR) czasu do osiągnięcia RASS ≥0 (czujność i spokój) po zakończeniu sedacji po 48 godzinach wyniosła 20 (10, 30) minut dla izofluranu i 30 (11, 120) minut w grupie propofolu. Czas do ekstubacji był krótki u większości pacjentów w obu grupach badania – u pacjentów z grupy izofluranu mediana (IQR) czasu do ekstubacji wynosiła 30 (10, 136) minut, a u pacjentów z grupy propofolu mediana (IQR) czasu do ekstubacji wynosiła 40 (18, 125) minut. W ciągu dwóch godzin ekstubowano około 75% wszystkich pacjentów.²⁴

Powrót do stanu wybudzenia jako czas do powrotu do RASS ≥0 (spokój i czujność) oraz regeneracja funkcji poznawczych, oceniana jako zdolność do wykonywania poleceń werbalnych, zwykle następuje między 10 a 60 minutami po zakończeniu podawania izofluranu.²⁵

Zapotrzebowanie na leki opioidowe

W badaniu SED001 ponad 98% pacjentów otrzymało analgezję opioidową podczas sedacji, a większość otrzymywała sufentanyl. Zaobserwowano, że zapotrzebowanie na leki opioidowe było istotnie mniejsze w grupie izofluranu w porównaniu z grupą propofolu w całym okresie sedacji (p = 0,004). Średnie wyniki BPS pozostały niskie i były porównywalne między obiema grupami leczonych pacjentów, z medianą 3,1 w każdej grupie.²⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie ma danych dotyczących skuteczności u dzieci pochodzących z kontrolowanych badań klinicznych, jednak izofluran był stosowany jako lek uspokajający w populacji pediatrycznej. W małych badaniach podawano dawki uspokajające podobne jak w badaniach u dorosłych, w zakresie od 0,3 do 0,9% końcowo-wydechowego stężenia izofluranu.²⁷

W niektórych badaniach obserwowano odwracalne zaburzenia neurologiczne u dzieci, głównie po zastosowaniu izofluranu przez okres dłuższy niż 24 godziny. Zgłaszane objawy neurologiczne obejmowały ataksję, pobudzenie, niezamierzone ruchy, omamy i splątanie utrzymujące się do 72 godzin. Warto zauważyć, że objawy takie zwykle nie występowały podczas sedacji izofluranem trwającej 12 godzin lub krócej. ^{24 godziny. Zwykle nie obserwowano zaburzeń neurologicznych podczas sedacji izofluranem przez 12 godzin lub krócej. Zgłaszane objawy neurologiczne obejmowały ataksję, pobudzenie, niezamierzone ruchy, omamy i splątanie utrzymujące się do 72 godzin”>28}

W jednym z badań wszyscy pacjenci wykazujący zaburzenia neurologiczne otrzymali co najmniej 70 MAC-godzin izofluranu. Objawy ustępowały w ciągu 2 godzin od odstawienia izofluranu i odpowiadały na leczenie farmakologiczne związane z odstawieniem opioidów.²⁹