Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ginkgolid

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ginkgolidu

Ginkgolid, jako jedna z aktywnych substancji występujących w wyciągu z liści miłorzębu japońskiego (Ginkgo biloba L.), był przedmiotem szeregu badań przedklinicznych mających na celu ocenę bezpieczeństwa jego stosowania. Dostępne dane przedkliniczne pochodzą głównie z badań przeprowadzonych na standaryzowanych wyciągach zawierających ginkgolidy A, B i C, będących składnikami produktów leczniczych takich jak Ginkgoherb i Tanakan.¹

Badania toksyczności przewlekłej

Przeprowadzono szczegółowe badania toksyczności przewlekłej wyciągu z miłorzębu japońskiego zawierającego ginkgolidy, podając go doustnie przez okres ponad 6 miesięcy zwierzętom laboratoryjnym. W przypadku szczurów i psów zastosowano dawki dobowe wynoszące 20 oraz 100 mg/kg masy ciała, co odpowiada czynnikowi bezpieczeństwa sięgającemu 3,3 u szczurów oraz 11,6 u psów. W dalszej części badań zwiększano podawane dawki do 300, 400 i 500 mg/kg masy ciała u szczurów oraz 300 i 400 mg/kg masy ciała u psów, osiągając czynnik bezpieczeństwa wynoszący odpowiednio do 16,8 i 46,3. Wyniki tych badań wykazały jedynie niewielką toksyczność u psów, i to tylko w grupach otrzymujących największe dawki preparatu.²

Wpływ na rozrodczość

Dostępne dane dotyczące toksycznego wpływu suchego wyciągu z miłorzębu japońskiego (zawierającego ginkgolidy) na reprodukcję są ograniczone i w pewnym stopniu sprzeczne. Starsze badania przeprowadzone na szczurach i królikach oraz nowsze badania na myszach nie wykazały działania teratogennego, embriotoksycznego ani niekorzystnego wpływu na rozrodczość. Jednakże w innym badaniu na myszach odnotowano wpływ na parametry rozrodczości, takie jak płodność i wydajność reprodukcyjna, a także wywoływanie krwawienia z pochwy.³

Badania przeprowadzone z nieokreślonymi lub nieco innymi wyciągami miłorzębu wskazywały na wpływ na rozwój płodu (z toksycznym wpływem na samicę lub bez) lub powodowały krwawienie podskórne, hipopigmentację, zahamowanie wzrostu oraz wrodzony brak oczu u zarodków kurzych. Należy podkreślić, że nie istnieją obecnie odpowiednie, kompleksowe badania dotyczące toksycznego wpływu ginkgolidów na rozrodczość.⁴

Mutagenność i karcinogenność

W przypadku oceny potencjału mutagennego, test Amesa przeprowadzony z odpowiednim wyciągiem miłorzębu zawierającym ginkgolidy nie dał powodu do obaw. Jednak podobny wyciąg, oceniany w serii badań pod kątem genotoksyczności, wykazał wynik dodatni w zakresie mutacji genów u bakterii. Test mikrojąderek erytrocytów krwi obwodowej myszy dał wynik ujemny u samców oraz wyniki dwuznaczne u samic.⁵

W badaniach karcinogenności na zwierzętach zaobserwowano guzy tarczycy u szczurów oraz raka wątrobowokomórkowego u myszy. Zjawiska te uznaje się jednak za specyficzną dla gryzoni, niegenotoksyczną odpowiedź związaną z długotrwałym podawaniem wysokich dawek substancji indukujących enzymy wątrobowe. Te typy guzów nie są uznawane za mające odniesienie dla ludzi. Istotnie, wyciąg podawany myszom w dawce do 2000 mg/kg nie wywołał mierzalnego wpływu genotoksycznego.⁶

Kompleksowa ocena toksykologiczna

Warto zauważyć, że sformalizowane badania przedkliniczne ginkgolidów w formie standaryzowanego wyciągu EGb761 (stosowanego w produkcie Tanakan) obejmowały szereg aspektów bezpieczeństwa. Dane niekliniczne z badań dotyczących toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁷

Skład wyciągu a profil bezpieczeństwa

Ginkgolidy A, B i C stanowią istotny składnik standaryzowanych wyciągów z miłorzębu japońskiego. W przypadku preparatu Ginkgoherb, jedna tabletka powlekana o dawce 120 mg zawiera 3,36 mg do 4,08 mg ginkgolidów A, B i C, natomiast tabletka o dawce 240 mg zawiera 6,72 mg do 8,16 mg tych związków. Z kolei w produkcie Tanakan jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg suchego wyciągu z miłorzębu (EGb761), co odpowiada 1,1 do 1,4 mg ginkgolidów A, B oraz C.^{8 9 10}

Standaryzacja zawartości ginkgolidów w preparatach leczniczych ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia powtarzalności działania farmakologicznego i profilu bezpieczeństwa. Przeprowadzone badania przedkliniczne odnoszą się do wyciągów o ściśle określonym składzie, co należy uwzględniać przy interpretacji wyników i ekstrapolacji ich na warunki kliniczne.^{11 12}

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych dotyczących ginkgolidów obecnych w standaryzowanych wyciągach z miłorzębu japońskiego można stwierdzić, że substancje te charakteryzują się relatywnie niskim potencjałem toksycznym. Badania toksyczności przewlekłej wykazały jedynie niewielkie efekty toksyczne przy bardzo wysokich dawkach. Wyniki badań mutagenności i karcinogenności, mimo pewnych niejednoznacznych rezultatów, ogólnie nie wskazują na istotne ryzyko dla człowieka. Dane dotyczące wpływu na rozrodczość są ograniczone i wymagają dalszych badań, aby jednoznacznie określić potencjalne zagrożenia w tym zakresie.^{13 14}