Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Flutamid

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania flutamidu

Dane przedkliniczne dotyczące flutamidu dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji, szczególnie w zakresie toksyczności ostrej i przewlekłej, działania rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych, które są kluczowe dla zrozumienia bezpieczeństwa stosowania flutamidu w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej flutamidu po podaniu doustnym wykazały zróżnicowaną wrażliwość różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Wartości LD50 (dawka letalna dla 50% badanej populacji) różniły się znacząco między gatunkami:²

• Szczury samce: 3258 mg/kg
• Szczury samice: 2768 mg/kg
• Myszy samce: 1653 mg/kg
• Świnki morskie samce: 218 mg/kg
• Świnki morskie samice: 333 mg/kg
• Psy i koty: powyżej 1000 mg/kg

³

Objawy toksyczności ostrej flutamidu obejmowały: spowolnienie czynności życiowych, jeżenie się sierści, spowolnione oddychanie, niezborność ruchów i/lub łzawienie u myszy, szczurów i świnek morskich. U psów i kotów obserwowano odmienne objawy, takie jak zmniejszone łaknienie, uspokojenie oraz wymioty.⁴

Toksyczność przewlekła

Przeprowadzono kompleksowe badania toksyczności przewlekłej na różnych gatunkach zwierząt, w tym szczurach, psach i małpach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat długoterminowych efektów stosowania flutamidu.^{5 6}

W 52-tygodniowych badaniach na szczurach zaobserwowano zmniejszenie masy ciała zależne od dawki flutamidu. Podobne badania przeprowadzono na małpach (6 tygodni) i psach (78 tygodni), stosując dawki od 1,5 do 18-krotności dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. U wszystkich badanych gatunków wystąpiła utrata masy ciała i jadłowstręt, a u małp i psów dodatkowo obserwowano wymioty.^{7 8}

Zaobserwowano następujące zmiany związane z toksycznością przewlekłą:^{9 10}

• Zmniejszenie wielkości stercza (gruczołu krokowego), pęcherzyków nasiennych i nerek u samców
• Redukcja wielkości jąder
• Zmniejszona spermatogeneza
• Powiększenie wątroby u szczurów i psów (bez zmian morfologicznych)
• Przy dawkach 18 razy większych niż stosowane u ludzi: zmniejszenie jąder lub macicy, zmiany struktury tkanki i zabarwienia jąder, u samic zmniejszenie laktacji

^{11 12}

U samców szczurów zaobserwowano dodatkowo: rozrost, obrzęk i gruczolaki komórek śródmiąższowych jąder, zmniejszenie spermatogenezy, zanik prostaty i pęcherzyków nasiennych, rak sutków oraz zanikanie komórek przysadki mózgowej.¹³

Działanie rakotwórcze

Badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach, którym podawano flutamid przez 52 tygodnie w dawkach 3, 8 lub 17 razy większych niż standardowo stosowane u ludzi. W badaniach tych zaobserwowano rozwój gruczolaków komórek śródmiąższowych jąder oraz raka sutków.¹⁴

W badaniach długoterminowych na szczurach wykazano, że przy dawkowaniu flutamidu dającym stężenia maksymalne 1-4 razy wyższe niż terapeutyczne u ludzi, gruczolaki komórek śródmiąższowych jądra wystąpiły u ponad połowy zwierząt już po roku stosowania. W badaniu 2-letnim, przy analogicznym dawkowaniu, guzy pojawiły się u ponad 90% zwierząt. Efekt ten jest związany z mechanizmem działania flutamidu i jest gatunkowo swoisty.¹⁵

W długotrwałych badaniach na szczurach stwierdzono również zależny od dawki wzrost częstości występowania gruczolaka sutka i różnych typów nowotworów gruczołu sutkowego.¹⁶

Potencjał mutagenny

Potencjał mutagenny flutamidu oceniano przy użyciu testu Amesa na mikrosomach pałeczek Salmonella. W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono modyfikacji DNA, co wskazuje na brak potencjału mutagennego badanej substancji.¹⁷

Wpływ na ciążę i reprodukcję

Przeprowadzono badania oceniające wpływ flutamidu na ciążę i rozwój płodów u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.¹⁸

U szczurów, którym podawano flutamid w dawkach 3, 9 i 19 razy większych niż standardowo stosowane u ludzi, zaobserwowano zmniejszenie przeżywalności potomstwa w ciągu pierwszych 24 godzin życia. U płodów samic, którym podawano największe dawki, wystąpiły zaburzenia w rozwoju części mostkowej kręgosłupa i kręgów. U samców urodzonych przez samice, którym podawano największe dawki, stwierdzono feminizację.¹⁹

W badaniach na królikach, którym podawano flutamid w dawce 15 mg/kg masy ciała na dobę, również stwierdzono zmniejszenie przeżywalności potomstwa.²⁰

Wpływ na płodność

Badania wpływu flutamidu na płodność wykazały, że substancja ta nie miała wpływu na cykl estrogenowy oraz zachowanie szczurów podczas parzenia. Jednakże, samce, którym podawano flutamid w dawce 150 mg/kg masy ciała na dobę, nie były w stanie się parzyć. Co istotne, objawy te ustępowały po odstawieniu flutamidu. Ponadto, obserwowano zmniejszenie liczby zapłodnień.²¹

W długoterminowych badaniach przeprowadzonych na szczurach i psach stwierdzono zmniejszoną spermatogenezę i zmiany histologiczne, charakterystyczne dla działania antyandrogennego flutamidu.²²

Toksyczność flutamidu w ujęciu porównawczym

^{23 24}