Właściwości farmakokinetyczne
Flutamid

Właściwości farmakokinetyczne flutamidu

Flutamid jest substancją stosowaną w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Jego właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które determinują jego działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji aktywnej na podstawie danych z badań klinicznych.^{1 2}

Wchłanianie

Flutamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, co potwierdzono w badaniach na zdrowych ochotnikach. W jednym z badań, ochotnikom podano doustnie 200 mg flutamidu znakowanego trytem. Na podstawie analizy surowicy krwi, moczu i kału ustalono, że substancja ta jest szybko i kompletnie absorbowana z przewodu pokarmowego.^{3 4}

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 250 mg flutamidu zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie jego głównego czynnego metabolitu (α-hydroksyflutamidu) w surowicy krwi osiągane jest po około 2 godzinach. Wskazuje to na szybki metabolizm flutamidu do jego aktywnej formy.^{5 6}

Dystrybucja

W badaniach przeprowadzonych na samcach myszy, którym podawano 14C-flutamid w dawce 5 mg/kg mc. na dobę, nie zaobserwowano kumulacji flutamidu ani jego czynnych metabolitów w tkankach innych niż komórki gruczołu krokowego. Największe stężenie flutamidu w tkankach wystąpiło po 6 godzinach od podania, po czym stężenie zaczęło się zmniejszać ze stałą szybkością. Najniższe stężenie flutamidu odnotowano po około 18 godzinach. We wszystkich badanych tkankach główny metabolit występował w większych stężeniach niż sam flutamid.⁷

U zdrowych ochotników po doustnym podaniu pojedynczej dawki 250 mg flutamidu obserwowano jedynie niewielkie stężenie samego flutamidu w surowicy krwi. W badaniach in vivo po podaniu wielokrotnym (w stanie równowagi), średnie stężenie flutamidu w surowicy krwi wynosiło od 24 do 78 ng/ml. Flutamid wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w 94-96%.^{8 9}

Czynny metabolit flutamidu, α-hydroksyflutamid, występuje w stanie równowagi w stężeniach średnio od 1556 do 2284 ng/ml i wiąże się z białkami surowicy krwi w 92-94%.^{10 11}

Metabolizm

Flutamid podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Badania na zdrowych ochotnikach, którym podano doustnie 200 mg flutamidu znakowanego trytem, wykazały, że już po 1 godzinie od podania, niezmieniony flutamid stanowił zaledwie około 2,5% radioaktywności w surowicy krwi.¹²

W surowicy krwi zidentyfikowano co najmniej 6 metabolitów flutamidu, przy czym Flutamid EGIS może dawać nawet 10 różnych metabolitów. Głównym metabolitem po 1 godzinie od podania jest biologicznie czynny α-hydroksyflutamid (2-hydroksypochodna flutamidu), który stanowi 23% radioaktywności w surowicy krwi.^{13 14}

Głównym metabolitem występującym w moczu jest 2-amino-5-nitro-4-(trifluorometylo)fenol.¹⁵

Eliminacja

Flutamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki z moczem. Po 72 godzinach od podania jedynie 4,2% podanej dawki jest wydalane z kałem.^{16 17}

W ciągu 24 godzin około 28% podanej dawki leku wydala się w moczu.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne flutamidu

Okres półtrwania

Okres półtrwania czynnego metabolitu flutamidu (α-hydroksyflutamidu) w surowicy krwi u zdrowych osób wynosi około 6 godzin.^{19 20}

Początek działania klinicznego

Działanie leku na poziomie komórkowym występuje po około 2 godzinach od podania. U pacjentów z zaawansowanym rakiem stercza zmniejszenie dolegliwości bólowych obserwuje się po 2-4 tygodniach leczenia.²¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania czynnego metabolitu flutamidu. Po podaniu dawki pojedynczej zdrowym ochotnikom w podeszłym wieku, okres półtrwania czynnego metabolitu wynosi około 8,1 godziny, natomiast po podaniu wielokrotnym (w stanie równowagi) około 9,6 godziny.^{22 23}

Po podaniu 250 mg flutamidu trzy razy na dobę zdrowym ochotnikom w podeszłym wieku, stężenie flutamidu i jego czynnego metabolitu w surowicy krwi osiąga stan równowagi po podaniu czwartej dawki (na podstawie symulacji farmakokinetycznej).^{24 25}

²⁶

Rasa pacjenta

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce flutamidu dotyczących wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu lub eliminacji w zależności od rasy pacjenta.²⁷

Niewydolność nerek

Po podaniu 250 mg flutamidu w dawce pojedynczej pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, nie stwierdzono zależności pomiędzy klirensem kreatyniny a Cmax lub polem pod krzywą AUC flutamidu. Niewydolność nerek nie miała również wpływu na Cmax lub pole pod krzywą AUC α-hydroksyflutamidu.^{28 29}

U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 29 ml/min, okres półtrwania czynnego metabolitu był nieznacznie wydłużony. Ważne jest, że flutamidu oraz α-hydroksyflutamidu nie można usunąć z surowicy krwi metodą hemodializy.^{30 31}

Niewydolność wątroby

Brak jest danych z dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących farmakokinetyki flutamidu u pacjentów z niewydolnością wątroby.³²