Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Flutamid

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania flutamidu

Rozpoczęcie leczenia flutamidem powinno odbywać się pod kontrolą specjalisty. Ze względu na profil bezpieczeństwa substancji, konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności u określonych grup pacjentów oraz regularne monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas terapii.¹

Hepatotoksyczność

Flutamid może wykazywać działanie hepatotoksyczne, dlatego u pacjentów z niewydolnością wątroby długotrwałe leczenie można zalecać wyłącznie po wnikliwej ocenie indywidualnych korzyści w porównaniu z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. W wyniku uszkadzającego działania flutamidu na wątrobę mogą wystąpić: zaburzenia aktywności aminotransferaz, żółtaczka cholestatyczna, martwica wątroby czy encefalopatia wątrobowa.^{2 3}

Przed rozpoczęciem leczenia flutamidem należy oznaczyć poziom aminotransferaz w surowicy. Leczenie nie jest zalecane u pacjentów, u których stężenie aminotransferaz jest 2-3 krotnie wyższe od górnej granicy normy.⁴

Należy prowadzić okresowe badania laboratoryjne czynności wątroby. Odpowiednie badania powinny być wykonywane co miesiąc w ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu. Badania należy również przeprowadzić w przypadku pojawienia się pierwszych objawów świadczących o zaburzeniu czynności wątroby, takich jak:⁵

• świąd
• ciemny mocz
• utrzymujący się brak łaknienia
• żółtaczka
• ból pod prawym łukiem żebrowym lub tkliwość uciskowa w prawej górnej części okolic brzucha
• niewyjaśnione objawy grypopodobne

^{6 7}

Leczenie flutamidem należy przerwać lub zmniejszyć dawkę w przypadku:⁸

• udokumentowanego badaniami laboratoryjnymi uszkodzenia wątroby lub żółtaczki, gdy biopsja nie wykazała przerzutów do wątroby
• 2-3-krotnego wzrostu aktywności aminotransferaz bez objawów klinicznych

^{9 10}

Objawy uszkodzenia czynności wątroby zwykle ustępują po odstawieniu leku lub po zmniejszeniu dawki flutamidu. Odnotowano jednak przypadki postępującego uszkodzenia wątroby i zgonów związanych z ostrą niewydolnością wątrobową, dlatego należy zachować szczególną ostrożność.^{11 12}

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania stosowania flutamidu i zgłoszenia się po poradę medyczną, gdy zauważą jakiekolwiek objawy hepatotoksyczności.¹³

Toksyczność metabolitu flutamidu

W badaniach przedklinicznych wykazano, że jednym z metabolitów flutamidu jest 4-nitro-3-(trifluorometylo)anilina. Metabolit ten może wywierać działanie toksyczne charakterystyczne dla aniliny, powodując:^{14 15}

• methemoglobinemię
• niedokrwistość hemolityczną
• żółtaczkę cholestatyczną

Objawy te obserwowano zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i u pacjentów ze zwiększoną wrażliwością na anilinę. Dotyczy to w szczególności osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-P), z methemoglobinemią oraz palaczy tytoniu. U tych pacjentów wskazane jest monitorowanie stężenia methemoglobiny.^{16 17}

Wpływ na układ krążenia

Flutamid może zwiększać stężenie testosteronu i estradiolu w surowicy krwi, co powoduje zatrzymywanie płynów w organizmie. Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością krążenia lek należy stosować z dużą ostrożnością.^{18 19}

W trakcie długotrwałego leczenia lub w przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby może wystąpić zwiększenie stężenia bilirubiny, kreatyniny, estradiolu i testosteronu w surowicy. W ciężkich przypadkach może to prowadzić do zwiększonego ryzyka dławicy piersiowej i niewydolności serca. Flutamid może nasilać obrzęki i opuchnięcie wokół kostek u podatnych pacjentów.²⁰

Zwiększone stężenie estradiolu podczas stosowania flutamidu zwiększa podatność pacjenta na wystąpienie zakrzepu z zatorami, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów ze skłonnością do zakrzepów.^{21 22 23}

Ryzyko wydłużenia odstępu QT

Terapia antyandrogenowa może spowodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie lub z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT, lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia flutamidem, uwzględniając możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.^{24 25}

Ginekomastia

U około 9% pacjentów po amputacji jąder i leczonych flutamidem może wystąpić ginekomastia. Przed jednoczesnym zastosowaniem flutamidu i agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) należy dobrze zapoznać się z właściwościami leków z grupy LHRH.²⁶

Rak piersi u mężczyzn

U mężczyzn leczonych flutamidem odnotowano nieliczne przypadki raka piersi. Dotychczas nie potwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między występowaniem tego nowotworu a stosowaniem flutamidu.²⁷

Wpływ na płodność i parametry nasienia

Flutamid wpływa na płodność mężczyzn, zmniejszając liczbę plemników w nasieniu. Ponadto zmniejszenie płodności może wynikać także z hamowania uwalniania testosteronu przez agonistę LHRH stosowanego jednocześnie z flutamidem.²⁸

U pacjentów, u których konieczne jest długotrwałe stosowanie flutamidu, należy okresowo monitorować czynność wątroby oraz badanie nasienia. W badaniach na szczurach, po długotrwałym podawaniu flutamidu stwierdzono występowanie gruczolaków komórek śródmiąższowych jąder i zależne od dawki zwiększenie liczby przypadków gruczolaka lub raka gruczołów sutkowych. Nie ustalono znaczenia wyników tych badań w odniesieniu do stosowania flutamidu u ludzi.²⁹

U mężczyzn przewlekle leczonych flutamidem bez uprzedniej kastracji farmakologicznej lub chirurgicznej należy w regularnych odstępach czasu wykonywać badanie liczby plemników.³⁰

Monitoring PSA

Określenie stężenia swoistego antygenu dla gruczołu krokowego (PSA) może być przydatne do monitorowania reakcji pacjenta na leczenie. W przypadku stałego, znacznego zwiększenia stężenia PSA w czasie leczenia flutamidem i agonistą LHRH, należy ocenić stan kliniczny pacjenta. Stwierdzając progresję procesu nowotworowego jednocześnie ze zwiększeniem stężenia PSA, należy rozważyć kontynuowanie leczenia samym tylko agonistą LHRH.³¹

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczne zmniejszenie dawki flutamidu. Należy jednak zachować ostrożność przy jego stosowaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.^{32 33}

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

W okresie stosowania flutamidu może zmienić się zabarwienie moczu na bursztynowe, pomarańczowe lub żółtozielone, co jest wywołane obecnością flutamidu i jego metabolitów w moczu. Jest to zjawisko fizjologiczne, nie mające znaczenia klinicznego.^{34 35}

Lek jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u mężczyzn. W czasie leczenia należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.³⁶

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkty zawierające flutamid zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktów zawierających flutamid.^{37 38}

Produkty lecznicze zawierające flutamid zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się je za „wolne od sodu”.^{39 40}