Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fentanyl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fentanylu: wprowadzenie

Fentanyl jest silnym opioidowym lekiem przeciwbólowym, szeroko stosowanym w praktyce klinicznej w różnych postaciach farmaceutycznych. Ocena przedkliniczna jego bezpieczeństwa stanowi podstawę do zrozumienia potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem u pacjentów. Niniejsze opracowanie przedstawia szczegółowy przegląd dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania fentanylu, bazując na badaniach toksykologicznych, farmakologicznych i innych istotnych dla oceny ryzyka badaniach przeprowadzonych w warunkach laboratoryjnych.¹

Badania toksyczności ogólnej

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Konwencjonalne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym fentanylu nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka. Fentanyl był oceniany w różnych postaciach oraz przy różnych drogach podania, włączając podanie parenteralne, transdermalne oraz przez błony śluzowe, w zależności od badanego produktu leczniczego.^{2 3}

W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, oceniających głównie wpływ fentanylu na układy fizjologiczne, nie stwierdzono niepokojących zjawisk, które wykraczałyby poza znany, kliniczny profil działania tej substancji jako opioidu.^{4 5}

Potencjał genotoksyczny fentanylu

Badania mutagenności

Badania genotoksyczności fentanylu wykazały zróżnicowane wyniki w zależności od warunków eksperymentalnych. W badaniach in vivo na gryzoniach i bakteriach fentanyl nie wykazywał działania mutagennego.^{6 7}

Natomiast w warunkach in vitro w hodowlach komórkowych ssaków fentanyl indukował działanie mutagenne, podobnie jak inne opioidowe leki przeciwbólowe. Istotne jest jednak, że działanie to występowało tylko przy dużych stężeniach, znacznie przekraczających poziomy osiągane w warunkach terapeutycznych.^{8 9}

Z doświadczeń wynika, że ryzyko działania mutagennego przy stosowaniu dawek terapeutycznych jest oceniane jako mało prawdopodobne.¹⁰

Badania rakotwórczości

Długoterminowe badania karcynogenności

Przeprowadzono szereg badań dotyczących potencjału rakotwórczego fentanylu. W dwuletnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano podskórnie chlorowodorek fentanylu szczurom rasy Sprague Dawley, nie wykazano żadnego działania onkogennego.^{11 12}

Ponadto przeprowadzono 26-tygodniowy alternatywny skórny test biologiczny na transgenicznych myszach Tg.AC. Również to badanie nie ujawniło żadnych wyników wskazujących na onkogenny potencjał fentanylu.^{13 14}

Badania histopatologiczne mózgu

W trakcie oceny preparatów histologicznych mózgu z badania rakotwórczości u szczurów zaobserwowano pewne zmiany w mózgu u zwierząt, którym podawano duże dawki cytrynianu fentanylu. Jednakże znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane i wymaga dalszych badań.^{15 16}

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Wpływ na płodność

Przeprowadzono standardowe badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój z zastosowaniem fentanylu podawanego parenteralnie. W badaniach na szczurach fentanyl nie wpływał na płodność samców.^{17 18}

Jednakże niektóre badania u samic szczurów wykazały zmniejszoną płodność i zwiększoną śmiertelność zarodków.^{19 20}

Istotnym aspektem jest to, że działanie na zarodek wynikało przede wszystkim z toksyczności matczynej, a nie z bezpośredniego działania substancji na rozwijający się zarodek.^{21 22}

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

W badaniach toksyczności rozwojowej zarodka i płodu prowadzonych u szczurów i królików nie wykazano żadnych wad rozwojowych wywołanych przez fentanyl, ani zmian rozwojowych po podaniu tej substancji w okresie organogenezy.^{23 24}

W badaniach płodności i rozwoju zarodków u szczurów, przy stosowaniu dużych dawek fentanylu (300 µg/kg/dobę sc.), obserwowano działanie przenoszone przez męski układ rozrodczy. Uznano to za wynik działania uspokajającego fentanylu, obserwowanego w badaniach na zwierzętach.^{25 26}

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniach rozwoju szczurów przed i po narodzinach, wskaźnik przeżycia potomstwa był znacznie obniżony po dawkach wywołujących ciężką toksyczność u matki.^{27 28}

Dalsze wyniki wpływu toksycznych dawek u rodziców na potomstwo (F1) dotyczyły opóźnionego rozwoju fizycznego, funkcji czucia, odruchów i zachowań.^{29 30}

Obserwowane efekty mogły być spowodowane na dwa sposoby: pośrednio poprzez pogorszenie opieki ze strony matki i/lub zmniejszone wydzielanie mleka albo bezpośrednio przez wpływ fentanylu na potomstwo.^{31 32}

W badaniu rozwoju płodowego i pourodzeniowego przeżywalność potomstwa była znamiennie zmniejszona po podaniu dawek, które nieznacznie zmniejszały masę ciała matek.^{33 34}

Co istotne, nie stwierdzono wpływu na rozwój fizyczny i zachowanie się potomstwa w standardowych badaniach rozwojowych.^{35 36}

Dodatkowe dane z badań przedklinicznych

Przeprowadzone badania niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych, wskazują że fentanyl nie stanowi szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami.^{37 38}

W badaniu rakotwórczości na szczurach, w którym podawano chlorowodorek fentanylu w dawkach nieprzekraczających 33 mikrogramów/kg mc./dobę u samców i 100 mikrogramów/kg mc./dobę u samic, czyli w maksymalnych dawkach tolerowanych przez zwierzęta, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania nowotworów.³⁹

Wnioski z badań przedklinicznych

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych można stwierdzić, że fentanyl przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami nie stanowi szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania mutagenności wykazały pewne efekty tylko w warunkach in vitro przy stężeniach znacznie przekraczających poziomy terapeutyczne. Badania rakotwórczości nie wykazały potencjału onkogennego substancji.

W zakresie toksyczności reprodukcyjnej najważniejsze obserwacje dotyczyły zmniejszonej przeżywalności potomstwa oraz opóźnionego rozwoju przy dawkach toksycznych dla matek, co sugeruje pośredni mechanizm działania. Nie stwierdzono efektu teratogennego w badaniach na dwóch gatunkach zwierząt, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa stosowania fentanylu.⁴⁰

Przedstawione dane przedkliniczne stanowią podstawę do oceny bezpieczeństwa fentanylu w praktyce klinicznej i wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu substancji zgodnie z zaleceniami.⁴¹