Interakcje
Fentanyl

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Fentanyl jest substancją czynną o dużym klirensie, która jest szybko metabolizowana, przede wszystkim przez układ enzymatyczny cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Ze względu na ten metabolizm, różnorodne interakcje mogą wystąpić podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami, wpływając istotnie na bezpieczeństwo i skuteczność terapii.¹²

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą przede wszystkim leków, które mogą potencjować działanie fentanylu na ośrodkowy układ nerwowy, zwiększając ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym depresji oddechowej.³

Leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

Jednoczesne stosowanie fentanylu z innymi lekami działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy może powodować addytywne efekty depresyjne, które mogą prowadzić do poważnych powikłań, takich jak depresja oddechowa, niedociśnienie tętnicze, głęboka sedacja, śpiączka lub zgon.⁴

Do leków tych należą:

• Inne opioidy⁵
• Benzodiazepiny i inne leki uspokajające/nasenne⁶
• Leki do znieczulenia ogólnego⁷
• Pochodne fenotiazyny⁸
• Leki uspokajające⁹
• Leki rozluźniające mięśnie szkieletowe¹⁰
• Leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym¹¹
• Gabapentynoidy (gabapentyna i pregabalina)¹²
• Alkohol¹³

Dawka i czas trwania jednoczesnego stosowania tych leków powinny być ograniczone, a pacjent powinien być starannie monitorowany pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.¹⁴

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

Nie zaleca się stosowania fentanylu u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego leczenia inhibitorami MAO. Istnieją doniesienia o występowaniu ciężkich i nieprzewidywalnych działań niepożądanych, w tym nasilenia działania opioidu lub nasilenia działania serotoninergicznego.¹⁵

Produktów zawierających fentanyl nie należy stosować przed upływem 14 dni od zakończenia terapii IMAO.¹⁶

Leki serotoninergiczne

Jednoczesne stosowanie fentanylu z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), może zwiększyć ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, który potencjalnie zagraża życiu.¹⁷

W takich przypadkach należy zachować szczególną ostrożność, dokładnie obserwować pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki.¹⁸

Opioidowi agoniści/antagoniści o mieszanym mechanizmie działania

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania buprenorfiny, nalbufiny lub pentazocyny z fentanylem. Leki te mają duże powinowactwo do receptorów opioidowych i względnie małą aktywność wewnętrzną, dlatego potencjalnie antagonizują przeciwbólowe działanie fentanylu i mogą wywoływać objawy odstawienia u pacjentów uzależnionych od opioidów.¹⁹

Hydroksymaślan sodu

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających hydroksymaślan sodu i fentanyl jest przeciwwskazane. Leczenie hydroksymaślanem sodu należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi fentanyl.²⁰

Interakcje farmakokinetyczne

Inhibitory CYP3A4

Fentanyl jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fentanylu z inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia fentanylu w osoczu, co może nasilić lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane, a także może spowodować ciężką depresję oddechową, która może prowadzić do zgonu.²¹

Oczekuje się, że nasilenie interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 będzie większe niż ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.²²

Przykłady substancji czynnych, które mogą zwiększać stężenie fentanylu, to:

• amiodaron²³
• cymetydyna²⁴
• klarytromycyna²⁵
• diltiazem²⁶
• erytromycyna²⁷
• flukonazol²⁸
• itrakonazol²⁹
• ketokonazol³⁰
• nefazodon³¹
• rytonawir³²
• werapamil³³
• worykonazol³⁴
• sok grejpfrutowy³⁵

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 i fentanylu, chyba że istnieje możliwość dokładnego monitorowania stanu pacjenta.³⁶

Po jednoczesnym zastosowaniu słabych, umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 z fentanylem podawanym dożylnie, klirens fentanylu zmniejszał się zwykle o ≤25%, chociaż w przypadku rytonawiru (silny inhibitor CYP3A4), klirens fentanylu zmniejszał się średnio o 67%.³⁷

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie fentanylu z induktorami CYP3A4 może powodować zmniejszenie stężenia fentanylu w osoczu i zmniejszenie działania terapeutycznego.³⁸

W takich przypadkach należy zachować ostrożność i może być konieczne zwiększenie dawki fentanylu lub zmiana na inną przeciwbólową substancję czynną.³⁹

Przykłady substancji czynnych, które mogą zmniejszać stężenie fentanylu, to:

• karbamazepina⁴⁰
• fenobarbital⁴¹
• fenytoina⁴²
• ryfampicyna⁴³
• ziele dziurawca zwyczajnego⁴⁴

Przed przerwaniem stosowania induktora należy rozważyć zmniejszenie dawki fentanylu i uważnie obserwować pacjenta, ponieważ działanie induktora zmniejsza się stopniowo i może spowodować zwiększenie stężenia fentanylu w osoczu, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych, w tym depresji oddechowej.⁴⁵

Wpływ fentanylu na inne leki

Po podaniu fentanylu, dawki innych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy należy zmniejszyć. Jest to szczególnie ważne po operacji, ponieważ głębokiej analgezji towarzyszy nasilona depresja oddechowa, która może się utrzymywać lub powrócić w okresie pooperacyjnym.⁴⁶

Fentanyl może wpływać na farmakokinetykę innych leków:

• Etomidat – Podczas jednoczesnego stosowania etomidatu i fentanylu znacząco zwiększa się stężenie etomidatu w osoczu (2-3 krotnie). Całkowity klirens osoczowy i objętość dystrybucji etomidatu zmniejsza się 2-3 krotnie, bez zmiany okresu półtrwania.⁴⁷
• Midazolam – Jednoczesne podawanie fentanylu i midazolamu dożylnie powoduje zwiększenie osoczowego okresu półtrwania w fazie końcowej i zmniejszenie klirensu osoczowego midazolamu.⁴⁸

W przypadku jednoczesnego stosowania powyższych leków z fentanylem, konieczne może być zmniejszenie ich dawek.⁴⁹

Interakcje z alkoholem

Alkohol może nasilać działanie depresyjne fentanylu na ośrodkowy układ nerwowy, co zwiększa ryzyko poważnych działań niepożądanych.⁵⁰

Jednoczesne stosowanie fentanylu z alkoholem może prowadzić do:

• Nasilenia sedacji (uspokojenia)⁵¹
• Depresji oddechowej⁵²
• Niedociśnienia tętniczego⁵³
• Śpiączki⁵⁴
• Zgonu⁵⁵

Nie zaleca się równoczesnego podawania napojów alkoholowych lub produktów leczniczych zawierających alkohol z fentanylem.⁵⁶

Pacjenci przyjmujący fentanyl powinni być szczegółowo poinformowani o zagrożeniach związanych ze spożywaniem alkoholu i bezwzględnie zaleca się powstrzymanie od jego spożycia w trakcie leczenia.⁵⁷

Tabela interakcji z fentanylem

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku interakcji

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania fentanylu z lekami wchodzącymi w interakcje, należy przestrzegać następujących zaleceń:⁵⁸

• W przypadku inhibitorów CYP3A4:
  • Unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i fentanylu, jeśli to możliwe
  • Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, należy zmniejszyć dawkę fentanylu
  • Dokładnie monitorować pacjenta pod kątem objawów depresji oddechowej
• W przypadku induktorów CYP3A4:
  • Monitorować skuteczność przeciwbólową
  • W razie potrzeby dostosować dawkę fentanylu
  • Zachować szczególną ostrożność przy odstawianiu induktora – może być konieczne stopniowe zmniejszenie dawki fentanylu
• W przypadku leków działających depresyjnie na OUN (w tym alkoholu):
  • Unikać jednoczesnego stosowania, jeśli to możliwe
  • Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, znacznie zmniejszyć dawki obu leków
  • Dokładnie monitorować pacjenta pod kątem objawów depresji oddechowej i sedacji
  • Ograniczyć czas jednoczesnego stosowania
• W przypadku leków serotoninergicznych:
  • Zachować szczególną ostrożność, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki
  • Monitorować pacjenta pod kątem objawów zespołu serotoninowego (niepokój, splątanie, drżenie, gorączka, nadmierne pocenie się, rozszerzenie źrenic, biegunka)

Pacjenci otrzymujący fentanyl i jakiekolwiek leki wchodzące w interakcje powinni być pod stałą opieką lekarską, a wszelkie objawy niepożądane powinny być niezwłocznie zgłaszane.⁵⁹