Właściwości farmakodynamiczne
Fentanyl

Mechanizm działania fentanylu

Fentanyl jest syntetycznym opioidowym lekiem przeciwbólowym należącym do pochodnych fenylopiperydyny. Wykazuje silne działanie farmakologiczne poprzez interakcję głównie z receptorami opioidowymi typu μ, do których wykazuje wysokie powinowactwo. Siła działania fentanylu jest znacząco większa niż morfiny – jest od 50 do 100 razy silniejszy od tego klasycznego opioidu.¹²

Podstawowe mechanizmy działania fentanylu wynikają z jego oddziaływania na receptory μ-opioidowe i obejmują dwa główne efekty terapeutyczne: działanie przeciwbólowe (analgetyczne) oraz działanie uspokajające (sedacyjne). Te efekty stanowią podstawę zastosowania klinicznego fentanylu w leczeniu bólu o różnym nasileniu, szczególnie bólu przewlekłego nowotworowego oraz jako składnika znieczulenia ogólnego.³⁴⁵

Korelacja stężenia z efektem klinicznym

Przeciwbólowe działanie fentanylu wykazuje ścisły związek z jego stężeniem w osoczu krwi. U pacjentów nieotrzymujących wcześniej opioidów, minimalne skuteczne przeciwbólowe stężenie fentanylu w surowicy wynosi 0,3-1,2 ng/ml, podczas gdy stężenie 10-20 ng/ml prowadzi już do znieczulenia chirurgicznego i głębokiej depresji oddechowej.⁶

Zarówno stężenie skuteczne, jak i stężenie, przy którym występuje toksyczność, ulegają zwiększeniu wraz z rozwijającą się tolerancją na opioidy. Stopień i szybkość rozwoju tolerancji różnią się znacznie u poszczególnych pacjentów, co tłumaczy konieczność indywidualnego doboru dawki fentanylu w terapii przeciwbólowej.⁷⁸

Szybkość działania

Fentanyl charakteryzuje się szybkim początkiem działania po podaniu dożylnym, co stanowi istotną cechę w warunkach klinicznych wymagających natychmiastowego zniesienia bólu. Po jednorazowej dawce dożylnej nieprzekraczającej 100 mikrogramów, działanie przeciwbólowe utrzymuje się zazwyczaj około 30 minut.⁹¹⁰

W przypadku postaci transdermalnych, podjęzykowych czy podpoliczkowych, początek działania jest również stosunkowo szybki, choć nie tak natychmiastowy jak przy podaniu dożylnym. W badaniach klinicznych z zastosowaniem tabletek podpoliczkowych fentanylu (AuroFena) u pacjentów z bólem przebijającym zaobserwowano statystycznie znaczącą poprawę w różnicy intensywności bólu już po 10-15 minutach od podania.¹¹

Spektrum działania farmakodynamicznego

Efekty podstawowe i drugorzędne

Oprócz podstawowego działania przeciwbólowego i uspokajającego, fentanyl wywołuje szereg drugorzędnych efektów farmakologicznych typowych dla opioidów. Do najważniejszych z nich należą:¹²¹³¹⁴

• Depresja oddechowa – zależna od dawki
• Bradykardia – zwolnienie czynności serca
• Hipotermia – obniżenie temperatury ciała
• Zaparcia – wynikające z wpływu na motorykę przewodu pokarmowego
• Zwężenie źrenic (mioza)
• Uzależnienie fizyczne – rozwój tolerancji i objawów odstawiennych
• Euforia – działanie psychogenne

¹⁵¹⁶

Depresja oddechowa

Jednym z najbardziej znaczących klinicznie efektów farmakodynamicznych fentanylu jest depresja oddechowa, która występuje w sposób zależny od dawki. Wszystkie agoniści receptorów μ-opioidowych, w tym fentanyl, mogą powodować to niebezpieczne działanie niepożądane. Ryzyko wystąpienia depresji oddechowej jest znacznie mniejsze u pacjentów poddawanych przewlekłej terapii opioidowej, u których rozwija się tolerancja na to działanie.¹⁷¹⁸

Istotne jest, że maksymalny efekt oddechowo-depresyjny może pojawić się z pewnym opóźnieniem w stosunku do początku działania przeciwbólowego i rozwinąć się dopiero po kilku minutach od podania leku.¹⁹

Wpływ na układ pokarmowy i moczowy

Fentanyl, podobnie jak inne opioidy, wpływa na mięśnie gładkie różnych układów organizmu. W obrębie przewodu pokarmowego powoduje zwiększenie napięcia oraz zmniejszenie skurczów propulsywnych mięśni gładkich, co prowadzi do wydłużenia czasu pasażu jelitowego i w konsekwencji do zaparć.²⁰²¹

W układzie moczowym efekt działania fentanylu jest zmienny. Ogólnie opioidy zwiększają napięcie mięśni gładkich dróg moczowych, jednak efekt kliniczny może być różny – u niektórych pacjentów występuje zwiększone parcie na mocz, a u innych trudności w oddawaniu moczu.²²²³

Wpływ na układ hormonalny

Fentanyl, podobnie jak inne opioidy, może wpływać na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza oraz oś podwzgórze-przysadka-gonady. Do obserwowanych zmian hormonalnych należą:²⁴²⁵²⁶

• Zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy krwi
• Zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu

²⁷

Te zmiany hormonalne mogą prowadzić do wystąpienia różnych objawów klinicznych, co należy uwzględnić podczas długotrwałej terapii fentanylem.²⁸

Inne efekty farmakodynamiczne

Fentanyl wykazuje korzystny profil hemodynamiczny w porównaniu do niektórych innych opioidów. Substancja zachowuje stabilność serca i przeciwdziała związanym ze stresem zmianom hormonalnym, szczególnie przy zastosowaniu w wyższych dawkach.²⁹

Ważnym aspektem farmakodynamicznym fentanylu jest także jego niewielki wpływ na uwalnianie histaminy w porównaniu do morfiny. Badania wykazały, że w przypadku fentanylu rzadko dochodzi do klinicznie istotnego uwalniania histaminy, co przekłada się na zmniejszone ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych.³⁰

W porównaniu do morfiny i petydyny, fentanyl wykazuje też szerszy przedział terapeutyczny. U szczurów stosunek LD50/ED50 dla najniższego poziomu analgezji wynosi 227 dla fentanylu, podczas gdy dla morfiny jest to 69,5, a dla petydyny zaledwie 4,6.³¹

Zastosowanie kliniczne i skuteczność

Zastosowanie w bólu przebijającym

Fentanyl wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu bólu przebijającego (BTP) u pacjentów z przewlekłym bólem nowotworowym, otrzymujących podstawową terapię opioidową. W badaniach klinicznych z zastosowaniem tabletek podpoliczkowych fentanylu (AuroFena) przeprowadzono ocenę skuteczności u pacjentów stosujących produkt podczas napadu epizodu bólu przebijającego.³²

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność fentanylu w dwóch kluczowych parametrach:

1. SPID30 (suma różnic w wynikach badania intensywności bólu od podania dawki do 30 minut) – statystycznie znacząca w porównaniu z placebo (p<0,0001)<sup data-drug="AuroFena" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podstawowym badaniu klinicznym (badanie 1), pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia suma różnic w wynikach badania intensywności bólu od podania dawki do 60 minut, włącznie (ang. SPID60 – sum of pain intensity differences 60), która była statystycznie znacząca w porównaniu z placebo (p<0,0001). W drugim podstawowym badaniu klinicznym (badanie 2), pierwszorzędowym punktem końcowym było SPID30, które również było statystycznie znaczące w porównaniu z placebo (p33<sup data-drug="Vellofent" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia wartość sumy różnic w intensywności bólu badanej w okresie 30 minut od podania dawki (ang. SPID30 – sum of pain intensity differences 30), która była statystycznie znamienna w porównaniu z placebo (p34
2. SPID60 (suma różnic w wynikach badania intensywności bólu od podania dawki do 60 minut) – również statystycznie znacząca w porównaniu z placebo (p<0,0001)<sup data-drug="AuroFena" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podstawowym badaniu klinicznym (badanie 1), pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia suma różnic w wynikach badania intensywności bólu od podania dawki do 60 minut, włącznie (ang. SPID60 – sum of pain intensity differences 60), która była statystycznie znacząca w porównaniu z placebo (p35

Badania kliniczne z użyciem tabletek podjęzykowych fentanylu (Submena) u pacjentów z przewlekłym bólem nowotworowym, przyjmujących stabilne dawki podtrzymujące opioidów, również wykazały statystycznie istotną poprawę różnicy w natężeniu bólu w porównaniu z placebo, począwszy od 10 minut po podaniu leku.³⁶

W przypadku produktu Vellofent badania wykazały, że średnia wartość różnicy intensywności bólu (PID) badanej w okresie 6-60 minut od podania leku była statystycznie znamienna w porównaniu do placebo (p=0,003 i p<0,0001, odpowiednio). Pacjenci leczeni Vellofentem z powodu epizodów bólu przebijającego również znacznie rzadziej wymagali doraźnego leczenia przeciwbólowego niż pacjenci otrzymujący placebo.<sup data-drug="Vellofent" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="średnia wartość różnicy intensywności bólu (PID ang. pain intensity difference) badanej w okresie 6 – 60 minut od podania dawki leku w przypadkach bólu przebijającego leczonych fentanylem była statystycznie znamienna w porównaniu do placebo (odpowiednio, p = 0,003 i p 37

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania fentanylu w postaci przezskórnej było oceniane w trzech otwartych badaniach klinicznych na grupie 289 dzieci z bólem przewlekłym, w wieku od 2 do 17 lat, w tym 80 dzieci w wieku od 2 do 6 lat.³⁸³⁹⁴⁰

<sup data-drug="Durogesic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród 289 dzieci zakwalifikowanych do tych 3 badań, 110 dzieci rozpoczęło leczenie dawką 12 μg/h produktu Durogesic. Z tych 110 badanych, 23 (20,9%) wcześniej otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających <30 mg doustnej morfiny na dobę, 66 (60,0%) otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających 30 do 44 mg doustnej morfiny na dobę, a 12 (10,9%) otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających co najmniej 45 mg doustnej morfiny na dobę (brak danych od 9 [8,2%] badanych). Dawki początkowe 25 μg/h i większe były podawane u pozostałych 179 badanych, 174 (97,2%) z nich wcześniej otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających co najmniej 45 mg doustnej morfiny na dobę. Spośród pozostałych 5 badanych z dawką początkową co najmniej 25 μg/h, którzy wcześniej otrzymywali opioidy w dawkach odpowiadających <45 mg doustnej morfiny na dobę, 1 (0,6%) wcześniej otrzymywał opioidy w dawkach odpowiadających 41<sup data-drug="Fenta MX 100" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród 289 pacjentów włączonych do badania, u 110 dzieci rozpoczęto leczenie dawką 12,5 μg/h. Spośród nich 23 (20,9%) otrzymywało wcześniej opioidy w dawce odpowiadającej <30 mg doustnej morfiny na dobę, 66 (60,0%) otrzymywało opioidy w dawce odpowiadającej 30 do 44 mg doustnej morfiny na dobę, a 12 (10,9%) otrzymywało opioidy w dawce odpowiadającej co najmniej 45 mg doustnej morfiny na dobę (brak danych od 9 [8,2%] badanych). Dawki początkowe 25 μg/h i większe stosowano u pozostałych 179 pacjentów: 174 (97,2%) z nich otrzymywało wcześniej opioidy w dawkach odpowiadających co najmniej 45 mg doustnej morfiny na dobę. Spośród pozostałych 5 badanych z dawką początkową wynoszącą co najmniej 25 μg/h, które wcześniej otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających <45 mg doustnej morfiny na dobę, 1 (0,6%) wcześniej otrzymywał opioidy w dawce odpowiadającej 42<sup data-drug="Matrifen 100 mikrogramów/godzinę system transdermalny" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród 289 dzieci zakwalifikowanych do tych 3 badań, 110 dzieci rozpoczęło leczenie dawką 12 μg/h fentanylu w postaci przezskórnej. Z tych 110 badanych, 23 (20,9%) wcześniej otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających <30 mg doustnej morfiny na dobę, 66 (60,0%) otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających 30 do 44 mg doustnej morfiny na dobę, a 12 (10,9%) otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających co najmniej 45 mg doustnej morfiny na dobę (brak danych od 9 [8,2%] badanych). Dawki początkowe 25 μg/h i większe były podawane u pozostałych 179 badanych, 174 (97,2%) z nich wcześniej otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających co najmniej 45 mg doustnej morfiny na dobę. Spośród pozostałych 5 badanych z dawką początkową co najmniej 25 μg/h które wcześniej otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających <45 mg doustnej morfiny na dobę, 1 (0,6%) wcześniej otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających 43

Odwracalność działań farmakodynamicznych

Wszystkie działania farmakodynamiczne fentanylu są całkowicie odwracalne pod wpływem podania antagonistów receptorów opioidowych, takich jak nalokson. Ta właściwość ma kluczowe znaczenie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie depresji oddechowej, która może zagrażać życiu.⁴⁴

Odwracalność działania fentanylu przez nalokson stanowi potwierdzenie, że efekty farmakodynamiczne tej substancji są ściśle związane z jej mechanizmem działania poprzez aktywację receptorów opioidowych μ. Antagonista receptorów opioidowych, jakim jest nalokson, blokuje wiązanie fentanylu z tymi receptorami, co prowadzi do ustąpienia wywołanych przez fentanyl efektów farmakodynamicznych.