Właściwości farmakokinetyczne
Fentanyl

Wprowadzenie do farmakokinetyki fentanylu

Fentanyl to wysoce lipofilna substancja, która wykazuje zróżnicowaną farmakokinetykę w zależności od drogi podania. Charakteryzuje się szybkim wchłanianiem przez błony śluzowe jamy ustnej oraz wolniejszym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Podczas metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie i jelitach fentanyl ulega przemianom, jednak jego metabolity nie mają wpływu na działanie terapeutyczne substancji czynnej.¹

Wchłanianie fentanylu w różnych postaciach farmaceutycznych

Wchłanianie przezskórne

Systemy transdermalne fentanylu zapewniają stałe dostarczanie substancji czynnej do układu krążenia w ciągu 72 godzin stosowania. Po przyklejeniu plastra skóra pod systemem wchłania fentanyl, który kumuluje się w jej zewnętrznych warstwach, a następnie przedostaje się do krążenia systemowego. Zarówno matryca polimerowa, jak i dyfuzja fentanylu przez warstwy skóry warunkują względnie stałą szybkość uwalniania substancji. Uwalnianie leku odbywa się dzięki gradientowi stężeń pomiędzy plastrem a skórą.²

Średnia biodostępność fentanylu po aplikacji plastra przezskórnego wynosi 92%. Po pierwszym zastosowaniu systemu transdermalnego stężenie fentanylu w surowicy krwi zwiększa się stopniowo, stabilizując się między 12 a 24 godziną i utrzymuje się na względnie stałym poziomie przez pozostałą część 72-godzinnego okresu stosowania.³

Stężenie w surowicy osiąga stan stacjonarny pod koniec drugiego 72-godzinnego okresu zastosowania i utrzymuje się na tym poziomie podczas kolejnych aplikacji systemów transdermalnych tej samej wielkości. Ze względu na kumulację, wartości AUC i Cmax w stanie stacjonarnym przy regularnym dawkowaniu są o około 40% większe niż po jednorazowym podaniu.⁴

Pacjenci uzyskują i utrzymują stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym określone przez osobniczą zmienność przepuszczalności skóry i wydalania fentanylu z organizmu. Obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą stężenia fentanylu w osoczu.⁵

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie fentanylu jest temperatura skóry. Stężenia fentanylu mogą zwiększać się wraz ze wzrostem temperatury skóry. Badania wykazały, że zwiększenie temperatury skóry przez przyłożenie w miejscu przyklejenia plastra poduszki elektrycznej ustawionej na małą moc przez pierwsze 10 godzin pojedynczej aplikacji zwiększyło średnią wartość AUC fentanylu 2,2-krotnie, a średnie stężenie na końcu podgrzewania zwiększyło się o 61%.⁶

Wchłanianie przez błony śluzowe

W przypadku tabletek podpoliczkowych i podjęzykowych fentanylu, wchłanianie odbywa się dwoma drogami. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej, fentanyl jest szybko wchłaniany z powierzchni śluzówki, a maksymalne stężenia w osoczu po pobraniu próby z żyły są zazwyczaj osiągane w ciągu godziny. Około 50% całkowitej podanej dawki jest szybko wchłaniane przez błony śluzowe i staje się dostępne ogólnoustrojowo. Druga połowa całkowitej dawki jest połykana i powoli wchłaniana z przewodu pokarmowego.⁷

Biodostępność bezwzględna fentanylu po podpoliczkowym podaniu tabletek wynosi około 65%. Oko 30% ilości połkniętej (50% całkowitej dawki) unika eliminacji w wyniku pierwszego przejścia przez wątrobę i jelita i staje się dostępne ogólnoustrojowo.⁸

W przypadku tabletek podjęzykowych biodostępność jest porównywalna – szacuje się, że wynosi ona około 70%. Średnie stężenia maksymalne fentanylu w osoczu dla różnych dawek tabletek podjęzykowych wahają się w szerokim zakresie – przykładowo dla produktu Vellofent wynoszą od 360 do 2070 pg/ml (po podaniu tabletek o mocy od 133 do 800 μg) i występują po 50 do 90 minutach od podania.⁹

Wchłanianie po podaniu dożylnym

Po podaniu dożylnym fentanylu stężenie w osoczu szybko ulega zmniejszeniu, przybierając charakterystyczny dwufazowy przebieg. Pierwszy okres półtrwania wynosi około 1 minuty, a drugi około 18 minut. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji jest znacznie dłuższy i wynosi około 475 minut.¹⁰

¹¹

Dystrybucja fentanylu w organizmie

Fentanyl jest szybko dystrybuowany do różnych tkanek i narządów, co wynika z jego wysokiej lipofilności. Objętość dystrybucji jest duża i wynosi od 3 do 10 l/kg po podaniu dożylnym, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową.¹²

Po podaniu, fentanyl ulega szybkiej dystrybucji początkowej, charakteryzującej się równowagą stężeń pomiędzy osoczem a tkankami o wysokim przepływie naczyniowym (mózg, serce i płuca). Następnie podlega redystrybucji między kompartmentem tkanek głębokich (mięśnie i tkanka tłuszczowa) a osoczem.¹³

Fentanyl kumuluje się w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, skąd następnie wolno uwalnia się do krwi.¹⁴

Wiązanie fentanylu z białkami osocza jest wysokie i wynosi od 80% do 85%. Głównym białkiem wiążącym jest alfa-1-kwaśna glikoproteina, ale w procesie wiązania uczestniczą również albumina i lipoproteiny. W badaniach u pacjentów z chorobą nowotworową leczonych fentanylem w plastrach transdermalnych wykazano, że stopień wiązania z białkami osocza wynosił średnio 95% (zakres 77-100%).^{15 16}

W kwasicy zwiększa się zawartość wolnej frakcji fentanylu, co może prowadzić do nasilenia jego działania.¹⁷

Fentanyl łatwo przenika przez barierę krew-mózg, co odpowiada za jego szybkie działanie przeciwbólowe. Przenika również przez łożysko i jest wydzielany do mleka matki.¹⁸

Metabolizm fentanylu

Fentanyl jest substancją o dużym klirensie, która jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowana, głównie w wątrobie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Głównym metabolitem jest norfentanyl, który wraz z innymi metabolitami jest farmakologicznie nieaktywny.¹⁹

Skóra nie metabolizuje fentanylu podawanego przezskórnie, co potwierdzają badania ludzkich keratynocytów oraz badania kliniczne. W tych ostatnich wykazano, że 92% dawki dostarczonej przez system transdermalny pojawia się jako niezmieniony fentanyl w krążeniu ustrojowym.²⁰

Ponad 90% podanej dawki fentanylu eliminowane jest poprzez biotransformację do N-dealkilowanych i hydroksylowanych nieaktywnych metabolitów.²¹

Eliminacja fentanylu

Okres półtrwania

Okres półtrwania fentanylu zależy od drogi podania. Po 72-godzinnej aplikacji systemów transdermalnych średni okres półtrwania utrzymuje się w zakresie od 20 do 27 godzin. Utrzymujące się wchłanianie leku ze skóry powoduje, że okres półtrwania po podaniu przezskórnym jest 2-3 razy dłuższy niż po podaniu dożylnym.²²

W przypadku tabletek podjęzykowych (np. Vellofent), główny okres półtrwania eliminacji fentanylu wynosi około 7 godzin (zakres 3-12,5 godziny), a końcowy okres półtrwania wynosi około 20 godzin (zakres 11,5-25 godzin).²³

Drogi wydalania

Po podaniu dożylnym całkowity klirens fentanylu w badaniach klinicznych był zwykle w zakresie od 34 do 66 l/h (lub około 0,5 l/h/kg). W czasie 72-godzinnego dożylnego podawania fentanylu około 75% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, a mniej niż 10% w postaci niezmienionej substancji czynnej. Około 9% dawki jest wydalane z kałem, również głównie w postaci metabolitów.^{24 25}

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Fentanyl wykazuje liniowość farmakokinetyczną w szerokim zakresie dawek. W przypadku systemów transdermalnych stężenia fentanylu w surowicy są proporcjonalne do wielkości plastrów. Farmakokinetyka transdermalnego fentanylu nie zmienia się podczas wielokrotnej aplikacji.²⁶

Także w przypadku tabletek podpoliczkowych i podjęzykowych wykazano proporcjonalność dawki. Dla produktu Submena potwierdzono proporcjonalność farmakokinetyczną w zakresie dawek od 100 do 800 μg.²⁷ Dla produktu Vellofent proporcjonalność dawek wykazano w zakresie od 133 do 800 mikrogramów.²⁸

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Istnieje duża zmienność międzyosobnicza farmakokinetyki fentanylu w odniesieniu do stężeń substancji, działania terapeutycznego i działań niepożądanych, a także tolerancji na opioidy. Minimalne skuteczne stężenie fentanylu zależy od nasilenia bólu i wcześniejszego stosowania opioidów.²⁹

Zarówno minimalne skuteczne stężenie, jak i stężenie toksyczne zwiększają się wraz ze wzrostem tolerancji, dlatego nie można precyzyjnie określić zakresu optymalnych stężeń fentanylu dla wszystkich pacjentów. Dostosowanie indywidualnej dawki fentanylu musi opierać się na odpowiedzi pacjenta i poziomie jego tolerancji. W przypadku stosowania produktów transdermalnych i transmukozalnych należy pamiętać o opóźnieniu od 12 do 24 godzin po rozpoczęciu leczenia lub po zwiększeniu dawki.³⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania z zastosowaniem fentanylu podawanego dożylnie wskazują, że pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć zmniejszony klirens fentanylu, wydłużony okres półtrwania i mogą wykazywać większą wrażliwość na lek niż pacjenci młodsi.³¹

W badaniach z zastosowaniem fentanylu w systemach transdermalnych farmakokinetyka fentanylu u zdrowych osób w podeszłym wieku nie różniła się znacząco w porównaniu ze zdrowymi młodszymi osobami, chociaż maksymalne stężenia w surowicy były zazwyczaj niższe, a średni okres półtrwania był wydłużony do około 34 godzin.³²

Pacjentów w podeszłym wieku należy uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności należy u nich zmniejszyć dawkę.³³

Zaburzenia czynności nerek

Oczekuje się, że wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu będzie ograniczony, gdyż wydalanie nerkowe niezmienionego fentanylu wynosi mniej niż 10% i nie ma czynnych metabolitów wydalanych przez nerki.³⁴

Jednakże, ponieważ nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Dane uzyskane z badania po dożylnym podaniu fentanylu u pacjentów poddawanych przeszczepowi nerki sugerują, że klirens fentanylu w tej populacji pacjentów może być zmniejszony.³⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności należy u nich zmniejszyć stosowaną dawkę.³⁶

Dane od osób z marskością wątroby i symulowane dane od osób z różnym nasileniem zaburzeń czynności wątroby leczonych transdermalnym fentanylem wskazują na możliwość zwiększenia stężenia fentanylu i zmniejszenia jego klirensu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.³⁷

Symulacje farmakokinetyczne sugerują, że wartość AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów z chorobą wątroby stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh (8 punktów) może być o około 1,36 razy większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (stopień A; 5,5 punktu). U pacjentów z chorobą wątroby stopnia C według Child-Pugh (12 punktów) wyniki wskazują na kumulację stężenia fentanylu przy każdej aplikacji, co powoduje, że wartości AUC w stanie stacjonarnym są u tych pacjentów około 3,72 razy większe.³⁸

Dzieci i młodzież

Stężenia fentanylu badano u ponad 250 dzieci w wieku od 2 do 17 lat po zastosowaniu plastrów fentanylu w dawkach od 12 do 300 μg/h. Po dostosowaniu do masy ciała, klirens (l/h/kg) jest o około 80% większy u dzieci w wieku od 2 do 5 lat i o 25% większy u dzieci w wieku od 6 do 10 lat w porównaniu z dziećmi w wieku od 11 do 16 lat, u których klirens jest podobny jak u osób dorosłych.³⁹

Obserwacje te zostały uwzględnione przy ustalaniu zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży, co ma istotne znaczenie w praktyce klinicznej przy dostosowywaniu dawek fentanylu w tej grupie wiekowej.⁴⁰

Pacjenci z otyłością

U pacjentów z nadmierną masą ciała obserwuje się zwiększenie klirensu fentanylu. U pacjentów z BMI > 30 klirens fentanylu zwiększa się o około 10% na każde 10 kg przyrostu beztłuszczowej masy ciała. ^{30, klirens fentanylu zwiększa się o około 10% na 10 kg przyrostu masy bez tłuszczu (beztłuszczowej masy ciała).”>41}

Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zapaleniem błony śluzowej stopnia 1 zaobserwowano niewielkie różnice w ekspozycji na fentanyl. Wartości Cmax i AUC0-8 były odpowiednio o 1% i 25% wyższe u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej w porównaniu do pacjentów bez tego schorzenia. Zaobserwowane różnice nie były jednak klinicznie istotne.⁴²