Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Erytromycyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania erytromycyny

Erytromycyna, szeroko stosowana substancja antybiotykowa o aktywności przeciwbakteryjnej, została szeroko przebadana pod kątem jej bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych. Dane te mają istotne znaczenie dla oceny ryzyka stosowania produktów leczniczych zawierających tę substancję czynną, takich jak Aknemycin, Aknemycin Plus, Davercin, Erythromycinum Intravenosum TZF, Erythromycinum TZF oraz Zineryt.¹

Toksyczność ostra

Erytromycyna charakteryzuje się bardzo małą toksycznością ostrą, co zostało potwierdzone w licznych doświadczeniach przeprowadzonych na zwierzętach. Badania przedkliniczne wykazały, że jest to jedna z substancji o bardzo niskim potencjale toksycznym.²

W przypadku cyklicznego węglanu erytromycyny, który jest formą erytromycyny stosowaną w produktach leczniczych Davercin, toksyczność ostrą scharakteryzowano przez określenie dawki LD₅₀, która po doustnym podaniu wynosiła 5,8 g/kg masy ciała dla szczurów i 4,05 g/kg masy ciała dla myszy. Wartości te wskazują na niską toksyczność ostrą tej formy erytromycyny.³

Toksyczność przewlekła i podostna

Badania toksyczności przewlekłej erytromycyny, przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt, nie wykazały istotnych zmian związanych z jej stosowaniem. Ocena toksyczności przewlekłej po doustnym podaniu erytromycyny w badaniach na dwóch gatunkach zwierząt nie wykazała żadnych istotnych działań niepożądanych.⁴

Szczegółowe badania toksyczności przewlekłej cyklicznego węglanu erytromycyny przeprowadzono na szczurach, którym podawano doustnie, przez 90 dni 0,05%, 0,025% lub 0,0125% dawki LD₅₀. Badania makro- i mikroskopowe wątroby, nerek, płuc, śledziony i jelit zwierząt nie wykazały żadnych zmian patologicznych. Jedyną obserwowaną zmianą było niewielkie powiększenie wątroby, które cofało się po 4 tygodniach od zakończenia podawania leku.⁵

Dodatkowo, nie stwierdzono wzrostu hepatotoksyczności u szczurów, którym podawano cykliczny węglan erytromycyny w dawkach odpowiadających 17,33% i 66% dawki LD₅₀ na 1, 2 i 4 godziny przed badaniem. Obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, które było proporcjonalne do zwiększonego wytwarzania żółci.⁶

Badania hematologiczne przeprowadzone u szczurów otrzymujących przez 3 tygodnie cykliczny węglan erytromycyny w dawce 100, 200 lub 400 mg/kg masy ciała również nie wykazały żadnych zmian patologicznych u badanych zwierząt.⁷

Mutagenność i kancerogenność

Przedkliniczne badania dotyczące właściwości mutagennych erytromycyny dały wynik negatywny. W testach in vitro w kilku układach badawczych nie wykazano właściwości mutagennych erytromycyny.⁸⁹ Podobnie wyniki testów na mutagenność z cyklicznym węglanem erytromycyny były negatywne.¹⁰

Długoterminowe badania dotyczące właściwości rakotwórczych erytromycyny również dały wynik negatywny.¹¹ W teście żywieniowym, przeprowadzanym na szczurach i myszach przez okres 2 lat, nie wykazano potencjalnych właściwości karcynogennych erytromycyny. U niektórych samców i samic szczurów stwierdzono jedynie zależny od dawki rozwój ziarniaków w wątrobie.¹² Dodatkowo, dwuletnie badania na szczurach, którym podawano doustnie erytromycynę, nie wykazały jej działania rakotwórczego.¹³

Wpływ na rozrodczość i teratogenność

Badania erytromycyny i jej różnych soli przeprowadzone u kilku gatunków zwierząt nie wykazały zaburzeń płodności lub toksycznego działania na zarodek lub płód.¹⁴ W badaniach nad płodnością i teratogenezą nie wykazano, by miejscowe stosowanie erytromycyny mogło prowadzić do zaburzeń rozrodczości u ludzi.¹⁵

Badania na szczurach nie wykazały wpływu erytromycyny na czynności rozrodcze szczurów, u których zastosowano specjalną dietę z 0,25% zawartością erytromycyny.¹⁶

Tolerancja miejscowa

Erytromycyna jest dobrze tolerowana po zastosowaniu miejscowym i nie wykazuje właściwości fotouczulających. Jest klasyfikowana jako lek o bardzo małych zdolnościach uczulania.¹⁷

W teście maksymalizacji przeprowadzonym na świnkach morskich nie wykazano, by produkt leczniczy Aknemycin Plus, zawierający erytromycynę w połączeniu z tretynoiną, miał jakiekolwiek działanie uczulające na skórę.¹⁸

Dane przedkliniczne dotyczące preparatów złożonych z erytromycyną

W przypadku produktu Aknemycin Plus, który zawiera połączenie erytromycyny (40 mg/g) z tretynoiną (0,25 mg/g), poza testem uczuleniowym nie przeprowadzono dodatkowych badań toksykologicznych na zwierzętach.¹⁹ Tolerancja miejscowa tego preparatu została potwierdzona w teście maksymalizacji na świnkach morskich, który nie wykazał działania uczulającego na skórę.²⁰

W przypadku produktu Zineryt, który zawiera kompleks erytromycyny z cynku octanem dwuwodnym mikronizowanym, dostępne dane przedkliniczne zostały określone jako niemające znaczenia klinicznego.²¹

Dla produktu Erythromycinum Intravenosum TZF, zawierającego erytromycynę w postaci laktobionianu, nie ma dodatkowych danych z badań nieklinicznych, oprócz przedstawionych w innych punktach charakterystyki produktu leczniczego.²²

Analiza całościowa przedklinicznych danych o bezpieczeństwie erytromycyny

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych można stwierdzić, że erytromycyna charakteryzuje się:

• Bardzo niską toksycznością ostrą i przewlekłą²³²⁴
• Brakiem działania mutagennego i rakotwórczego w długoterminowych badaniach²⁵²⁶
• Brakiem wpływu na płodność i brakiem działania teratogennego²⁷²⁸
• Dobrą tolerancją miejscową bez właściwości fotouczulających²⁹

Przedstawione dane przedkliniczne o bezpieczeństwie stosowania erytromycyny potwierdzają jej korzystny profil bezpieczeństwa zarówno w przypadku podania doustnego, jak i miejscowego stosowania na skórę, co ma istotne znaczenie w praktyce klinicznej.³⁰³¹